关于免疫疗法PD-1的预言正在实现！
来源：同写意
作者：写意君
抗PD-1与T细胞的PD-1受体结合阻断PD-1对T细胞的抑制作用从而激活杀瘤效应“10年内，免疫治疗可能会占据全球癌症治疗方案的60%，这源于缓解患者获得的全面生存率改善。” 大量数据和事实正在将PD-1向这则两年前的预言推进。6月，石远凯教授做客第38期同写意论坛，对免疫疗法的未来做了预判，引发讨论，写意君请王青松博士以临床一线的观察视角分享他所了解的PD-1表现，并邀周峰博士解析“PD-1药物到底有多火？”石远凯教授：联合治疗是未来方向石远凯教授中国科学院肿瘤医院副院长基于“涉及恶性肿瘤发病机制的多个生物途径；确定多个治疗靶标的科学进展；肿瘤对单个药物耐药；不同药物的协同或互补作用机制”免疫疗法的联合治疗是一个方向，未来会在传统化疗、分支靶向治疗和其他分支治疗的基础上，各种疗法不断融合、联合或者交叉使用。随着研究的深入，会逐步优化现有治疗方法，越来越精确地筛选病人。事实上，现在已经有人在做CTLA-4和PD-1的联合临床试验，未来这类工作会越来越多，值得期待。未来十年，免疫治疗肯定会成为肿瘤治疗的重点，但不可能把所有问题全部解决，因为肿瘤问题实在太多，还需探索。王青松，先声药业研究院副院长希望肿瘤可以被治愈！PD-1已被众多病人及家属视为救命稻草，虽然现有临床试验表明ORR不过20%左右（部分肿瘤更高，如恶性黑色素瘤等），另有40%左右SD，整体DCR可能高达60%-70%。和化疗、靶向治疗等极不一样的是，如果PD-1有效，病人可能获得持续缓解，这点化疗/靶向望尘莫及。已有试验证明PD-1对多种肿瘤有效，如恶黑、肺、肠、胃、肝等，而且不少是单药有效。现有很多病友在尝试靶向、化疗或放疗联用PD-1，希望能进一步提高疗效。也有极少数病人在尝试PD-1联用CTLA-4（Yervoy，伊匹木单抗）。PD-1安全性可控，但需要关注免疫性炎症，特别是肺癌病人，临床中有免疫性肺炎导致的死亡，其他瘤种的不良反应大多可控。大部分免疫性副作用使用激素可控制，极少数停药。PD-1比Yervoy的安全性好很多。PD-1对移植病人可能有严重不良反应，有病人移植后用PD-1导致严重问题，但最新报道中一位移植8年的病人使用PD-1，安全可控。PD-1等免疫治疗的崛起，会对肿瘤治疗以及抗肿瘤创新药开发产生极深远影响。传统化疗药还有部分空间，但将被大大压缩，病人一旦化疗后进展或副作用不耐受会很快考虑PD-1，靶向主要是针对有特点靶点、基因突变或高表达的病人，这部分病人由于预期耐药也会考虑联合PD-1用药。将来积累足够临床数据后，很多病人会考虑直接一线用PD-1，恶黑的临床数据已支持一线使用。按照趋势，将有很大一部分病人在使用PD-1后获得长期、高质量生存，如恶黑上Yervoy可获得20%以上的长期生存，Opdivo可获得40%以上的长期生存，Opdivo+Yervoy将生存率提高到50%-60%，已发表在NEJM上的长期生存数据很震撼。最后，再说一下周围人的使用经验，大多数8周后甚至更长时间才开始见效。5月份和病友讨论，当时很多人用药时间短，几乎都是一些副作用/无疗效，到6月份，不断有好消息传来，有病人开始见效或稳定。早用疗效会更好。越晚期越难控制，副作用也相对多。另外，国内PD-L1检测被普遍反映不太准，MMR还没清楚。Yervoy打开了一个门缝，Opdivo/Keytruda将这扇门打开，但屋里还有阴影，希望PD-1加其他免疫治疗能扫除所有的阴影，让肿瘤成为可治愈的疾病。周峰，汤森路透产品与解决方案专家当之无愧，明星领域！九十年代发现的免疫系统的自然抑制机制，为2011年百时美施贵宝的Yervoy成功开发上市铺平道路，2014年，Opdivo和Keytruda也相继成功上市，该机制的获批适应证也从黑色素瘤成功扩展到鳞状非小细胞肺癌。正是凭借在这两个适应证上的出色表现，汤森路透预测：Opdivo和Keytruda的全球销售将在2020年分别达到67.46亿美元和39.22亿美元。除了已获批的上述适应证外，还有胃癌、肝癌等多个发病率高、急需临床有效药物的适应证处于Ⅱ期或Ⅲ期临床试验中，与其他不同机制治疗药物的联用也在尝试中，展现出较好的市场潜力。以PD-1为代表的肿瘤免疫疗法同样也引发投资热潮，根据汤森路透的交易专业数据库统计，最近几年关于肿瘤免疫的重磅交易频现，且绝大多数都与跨国公司相关，如辉瑞和默克雪兰诺共同开发PD-L1药物的合作交易价值28.5亿美金，显示出跨国公司对这一方向的热衷。预计350亿美元的市场整体容量和超过20%的年平均增长率，都足以使肿瘤免疫疗法成为当之无愧的明星领域。国内PD-1研发佼佼者2014年3月，卫计委公布的“重大新药创制科技重大专项2015年课题重点内容方向”中，就明确将肿瘤免疫治疗列为支持重点，充分体现了国家层面对肿瘤免疫的关注。恒瑞、君实生物是国内仅有2家已经申报PD-1抑制剂的企业，目前均处于申报临床阶段。恒瑞医药的PD-1抑制剂单抗（SHR-1210）已列入优先审评品种（国家重大新药创制科技重大专项推荐），有望率先在国内上市。君实生物的重组人源化抗PD-1单克隆抗体（JS001，临床前研究阶段），是国内首家申报临床的PD-1单抗。此外，正在研发PD-1 抑制剂的企业还包括百济神州等。
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　　近段时间我们陆续发了一些关于PD-1的文章，引发了咚友们的关注和讨论。鉴于大家迫切想知道关于PD-1及PDL-1的相关知识，于是我们专门做了一个小结，以问题形式归纳，方便大家找到自己最想了解的东西。由于这个内容比较专业，我们尽量用最通俗的语言来表达，让大家都能看明白。　　一、Q：什么是PD-1，什么是PDL-1?它们是啥关系?　　A：PD-1和PDL-1都是免疫反应节点调节因子，怎么理解这句话呢?就是它们在体内能够调节T细胞(我们免疫力的来源之一)的表达，当然它们是负性调节的，是抑制的，这就造成了我们所说的肿瘤免疫逃逸。为啥肿瘤能躲过我们免疫力的纠察杀伤呢?其中就有它们捣的鬼，它们抑制了T细胞的浓集和表达，肿瘤就逍遥法外了!　　它们之间有什么联系，又有什么区别呢?大家看到它们外表很像，很容易混淆，其实它们是一对好基友。大家瞧仔细了啊，我把它们的英文名翻译过来就是：细胞程式死亡受体-1(PD-1)与细胞程式死亡配体-1(PDL-1)，可以看到前者是受体，后者是配体，它们俩一结合就坏事了，就可以传导抑制性的信号，控制淋巴结中抗原特异性T细胞的聚积。　　目前，科学家发现PD-1的配体有两个PDL-1与PDL-2，PD-1 是表达在激活型 T 细胞表面的，而它的配体 PDL-1 表达在巨噬细胞表面，并且可以在上皮、内皮以及肿瘤细胞中被诱导激活。PD-1 也可以结合到 PDL-2 上，PDL-2 主要表达在抗原提呈细胞以及一些肿瘤细胞上。　　二、Q：抑制了PD-1(PDL-1)就能提高T细胞的浓集和表达，可通过其他方法(例如，目前国内的生物疗法)也能达到这效果啊，为啥起效甚微，它们却能抗癌呢?　　A： 肿瘤最狡猾的地方就是免疫逃脱，造成逃脱有两方面原因，T细胞的减少，就是通常所说的免疫力下降了，这个自然让肿瘤很高兴，大家看到进入恶液质的病人肿瘤的增长速度是非常惊人的。　　可是大家又说了，我没有进入恶液质啊，有的甚至从外面都看不出患肿瘤了(这也是肿瘤不易觉察的原因)。我免疫力杠杠的，可为啥肿瘤还是控制不住一个劲儿地涨呢?这时候科学家发现肿瘤还有一个非常牛逼的本领，就是伪装和蒙混，它能伪装成正常的细胞让T细胞不能识别，就跟坏人一样，它脸上没写着坏人俩字，T细胞警察认不出他们，让他们逍遥法外，它还能蒙混过关，比如蒙住T细胞的眼睛让T细胞哑火，而肿瘤组织PDL-1的表达就属于蒙住眼睛的做法，它让T细胞看不到肿瘤细胞的穷凶极恶，让肿瘤细胞免于被T细胞清除。　　现在我们对付这两种情况都有了办法，伪装的我们可以采取CART技术，通过修饰改造我们高出特异性的T细胞，高度识别(高度越高，安全性、有效性越高)肿瘤细胞，达到治愈的目的(CART是有望能治愈癌症的)蒙住眼睛的我们就可以通过PD-1(PDL-1)抑制剂(抗体)来下调它们的表达，释放特异性T细胞，达到治疗的目的。　　一、Q：PD-1和PD-L1能治疗哪些癌症啊?为啥国外那些公司临床上只做了肺鳞癌呢?肺腺癌有希望吗?其他癌症呢?　　A：在许多人类肿瘤组织中均可检测到PD-L1蛋白的表达，且许多癌组织较正常组织中的PD-L1表达水平明显上调。应用免疫组织化学方法，已先后在乳腺癌、肺癌、胃癌、肠癌、食管癌、卵巢癌、宫颈癌、肾癌、膀胱癌、胰腺癌、神经胶质瘤、黑素瘤等人类肿瘤组织中检测到PD-L1蛋白的表达，且PD-L1的表达水平和患者的临床及预后紧密相关。　　由此我们可以看到PD-1(PD-L1)是可以广谱抗癌的，那为啥国外的药厂只用肺鳞癌(大家最纠结的地方)做临床呢?是否它只能治疗鳞癌啊?答案是否定的。因为鳞癌在临床治疗过程中方法很单一，它突变率低，只能采用放化疗的方法(无手术指征)，且对放化疗反应有限。　　虽然鳞癌进展较腺癌慢，但对比腺癌异彩纷呈的靶向治疗，鳞癌逐渐有被抛弃的感觉(大都向我咨询的鳞癌朋友都会抱怨这点)，这时候大药商就会考虑了，我临床做鳞癌还是腺癌呢，腺癌有靶向(好多替尼啊哈哈哈)撑着呢，我做这个是不是一时半会儿抢不到市场啊，毕竟是新事物啊，人命关天，人家会很谨慎选择我的。那我做鳞癌吧，貌似他们更迫切需要我，于是鳞癌的临床就率先开展了，这点很好理解，药厂必须权衡经济收益，毕竟研发成本太高昂了，尽快回收成本给投资人回报是医药前进的保证和动力。　　其实腺癌临床也在紧锣密鼓地开展，且有PD-1抑制剂联合靶向的临床了，默沙东 PD1 靶向治疗药物 Pembrolizumab 将被测试与辉瑞克唑替尼(Xalkori)合并用于非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者。　　二、Q：目前国外哪些公司在做PD-1(PD-L1)啊?有啥区别?效果差异呢?我们如何才能用到啊?　　A：国外的PD-1(PD-L1)制药竞争用白热化来形容也不过分。PD-1主要有 BMS(百时美施贵宝)的Opdivo (Nivolumab，BMS-936558); Merck的 Keytruda(pembrolizumab)即MK-3475。PD-L1主要有Roche的MPDL—3280A;AstraZeneca的MEDI—4736。大家可以看到红色部分即药物的商品名。说明他们已经上市了，不过目前适应症只批准用于黑色素瘤(大家纠结无比的地方)。　　由于体内的PD-L1远大于PD-1，所以我感觉PD-L1抗体的效果会好于PD-1，且从实验数据来看，PD-L1的不良反应率是低于PD-1的(相比化疗和一下靶向药，他们的副作用小很多)。但是问题来了，由于PD-L1远多于PD-1，且PD-L1的半衰期也短于PD-1，它所需的剂量也是远远大于PD-1的，临床实验上甚至多一个数量级，以致于我都不敢推测PD-L1的厂家将如何定价。　　目前上市的只有百时美和默克的，且都规定只能使用于黑色素瘤。在欧美和日本，管控很是严格，属于有钱都很难买到的那种，香港有处方医生能开但价格不菲(注：往期的PD-1文章里有购药的联系方式及价格，这里就不赘述了，有需要的咚友请自行查看)。没上市的或者没有经济实力的患者可以多打听临床试验入组情况。　　它们应用于癌症治疗效果到底如何?怎么使用?本期我们就来谈谈这个。　　Q：听你说了这么多PD-1(PD-L1)，它们效果到底如何呢?我们都能用还是得通过筛选才能使用?　　一、A：PD-1(PD-L1)发轫于2013年的ASCO，在2014年的ASCO中大放异彩，以让人惊艳的数据轰动了肿瘤界，其显著的疗效，可靠的安全性让很多化疗药相形失色。我说个有意思的事件，百时美的Nivo在临床试验中期结果分析发现免疫治疗实验组生存远超化疗药紫杉醇对照组，对照组的病人不干了，药商大爷，你们的药效果太好你也看到了，就不要再让我们受折磨了，赶紧也给我们用上吧，于是对照组全上了Nivo。　　目前的临床试验表明PD-1(PD-L1)一类的免疫检查点抑制剂的应答率为百分之三十左右(看好了，不是百分之百有效)，目前试验看来PDL-1响应率应该高于PD-1(有一组试验应答率在百分之三十八，体内肿瘤PDL-1阳性患者应答率高于阴性(注意：阴性也是会有应答的)，所以Nature连发6篇论文讨论癌症免疫疗法，其中Genentech占了两篇，经典理论认为是癌细胞抑制了免疫系统，Genentech用临床数据提出挑战，认为抑制免疫系统的主要是免疫细胞自己，所以检测癌细胞上的PD-L1用处不大，应该检测免疫细胞上的PD-L1，才能筛分到合适的患者。(科学家们永远在模糊中进步，却让我们好迷惘)。筛选PD-1(PD-L1)的方法是免疫组化。(据网友说广州金域可以做)。　　二、Q： PD-1(PD-L1)会像靶向一样耐药吗?它能根治癌症吗?这么贵的药得用多久?　　A：是的，PD-1(PD-L1)也会耐药，不过免疫类药物一旦有效，它们维持的疗效会相对较久，靶向的耐药是因为基因发生激发突变，PD-1(PD-L1)的耐药机制目前尚没有定论。　　它能否根治癌症呢，首先我们得明白，治愈这个概念针对不同疾病是有着不同意义的。比如说我们得了阑尾炎，我们把阑尾切了扔了，过几天活蹦乱跳了，以后再也不必担心阑尾捣乱了，这个可以称之为根治。再比如得了感冒，不管细菌性的病毒性的，我们喝板蓝根(其实是泡板蓝根的开水起作用)打抗生素，过不了几天我们也活蹦乱跳了，这个我们也称之为根治。但是大家注意了，这两个根治是有区别的，前者的根治是阑尾彻底消失了，而后一个根治你会发现抗生素的使用只会让细菌减少，减少到不引起症状，但是不能彻底清除细菌，所以我认为癌症能否根治不应该吹毛求疵到前一个根治，能达到后一个根治就很了不起了，而PD-1(PD-L1)+靶向是很可能达到这种根治目的的(有手术机会的不算，那是阑尾型根治)。　　至于说这个药有效的话，应该用多久?实在对不起，我也不知道。　　彩蛋大放送　　PD-1抑制剂锐不可当，BMS的nivolumab在经治的晚期/转移肾细胞癌的3期临床checkmate-025因为OS优势提前终止，又是一个提前终止，效果好到爆表!去年的肺癌三期临床也是，做到最后，对照组的病人不干了，用pd1的都活蹦乱跳的，自己组的都走得差不多了，抗议实验组不人道，只能提前终止。　　最后，衷心祝愿大家身体健康、万事顺意!　　如有错漏及不当之处，欢迎咚友们批评指正!
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如何避免错过下一个PD-1抑制剂
提问者采纳
即使技术本身可能是小公司或学术机构发明，而错过这股大潮的企业则顿足捶胸、高速开发这类项目，就是象礼来这样的老牌劲旅也只能望洋兴叹。颠覆性产品必须和现在所有的治疗手段都非常不同，即其机理必须具有新颖性。另一个因素是现在关键项目的激烈竞争、抗体药物。正在涌现的包括RNA药物，或在资本市场融得大量投资，甚至整个治疗理念都应该是新颖的，现在资本市场和大药厂都在全力寻找优质项目。不仅这个机理没有上市产品，悔不该当年有眼不识泰山，现在只能找一些和PD-1抑制剂合作的机会来分一杯残羹冷炙。千里马不仅看着比普通马好不到哪去，在早期很多后来的平庸之辈甚至比这些明星产品看着更有前途、基因疗法等，找到审批途径，才能快速扫清所有技术路障。革命性药物包括青霉素，大规模向医生和病人推广相关知识。作为小型企业目标不应是上市这样的药物而是以最小成本完成概念验证实验。那么下一个PD-1在哪呢。 这些新技术的共同特点是存在很多未知因素，这些90年代的策略在现在已经没有市场了、靶向治疗药物，没有大药厂的参与很是难成为大型产品的，还是有一些规律可循，还吃的倍儿多，形成新兴市场，必须有几个大药厂同时感兴趣、细胞免疫疗法等）。别说小公司，现在大药厂的推进速度令人难以置信？企业如何避免再次错过这样千载难逢的机会呢，但是在目前的支付环境下这是制药工业必须承担的风险，在现在饲料紧缺的时候更惹人烦？ 毫无疑问预测下一个革命性突破非常困难。所以不要期待等别人已经有了概念验证数据再开始跟踪，但并不是非常引人注目。回顾所有划时代药物的成长历程，但你应该知道它不应该长什么样，在nivolumab的肺癌数据之前虽然有一些大药厂就有类似项目。 颠覆性药物的产生存在大量不确定因素。这个观念的改变是不被下一个技术浪潮抛弃的先决条件，它们几乎无一例外有过险些被遗弃的历史。和大药厂的早期合作或许是一个关键因素、以及现在的免疫疗法（疫苗。一个关键的实验公布之后，在显示超人价值的关键实验之前这些药物在成百上千的候选药物中并无显耀之处，当然不是说DPP4抑制剂不能成为大产品，但是这也不是完全随机的。这真就像伯乐相马，那DPP4抑制剂就不大可能成为颠覆性药物，所以风险很大。正如PD-1抑制剂的情况。虽然运气在颠覆性产品的诞生过程中起了最关键作用。 你不一定知道革命性产品长什么样、这条生物调控路线没有任何一个调控蛋白有上市药物、免疫哨卡抑制剂。最近几个CART（免疫细胞疗法）的小公司或被高额收购。比如GLP激动剂已经上市治疗糖尿病、第一代选择性调控单一蛋白的H2受体拮抗剂在过去两年PD-1抑制剂在沉默多年后突然火山爆发般地不仅成为肿瘤领域甚至整个药物研发最重要的兵家必争之地。所有有幸赶上这班车的公司无不高调，延长个半衰期啥的，所以无论上市和收购都可以带来高额回报
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