靶向小分子创新药物_百度文库
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靶向小分子创新药物
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你可能喜欢　　创新是一个行业持续发展的根本动力。对于中国医药行业来说，无论是推动行业发展，还是满足不断提高的公众用药安全及质量需求，都必须依靠创制新药。为了鼓励新药创制，2009年初，SFDA开始实施《药品注册特殊审批管理规定》，对四种类别新药实行特殊审批。这个规定根据特殊审批新药注册申请，按“早期介入、优先审批、多渠道沟通交流、动态补充资料，平衡鼓励创新和风险控制”的总原则详细规定了新药注册特殊审批的条件，程序和要求，明确了申请人在新药注册特殊审批过程中所具有的权利和需承担的义务，充分体现了鼓励创新和加强风险管理控制的特点，这也是现在全球的发展趋势在发达国家，鼓励创制新药的药品注册优先评审程序出台得更早，也相对更完善，解读发达国家药品注册优先评审程序无疑对于国内企业深入了解中国《药品注册特殊审批管理规定》以及监管部门不断完善相关的法律法规都有积极意义。 FDA的特殊程序　　美NFDA的鼓励措施是以临床应用为导向，主要针对有潜力治疗严重和危及生命疾病的新药、比已上市药品有显著改进的药品，根据不同特点，有三条特别审评通道： (1)优先审评(Priority Review)　　主要针对能够在治疗、诊断或预防疾病上比已上市药品有显著改进的药品上市申请。能够纳入优先审评的并不要求是一个具有全新分子实体的创新药，但必须是在临床疗效上优于已上市产品的药物。优先审评的审评时间为6个月，大约是标准审评时间11个月的一半。 　　与中国鼓励政策不完全相同的是，并不是所有的新分子实体都能进入这个通道，也有一些非新分子实体的新药可以进入该通道(如增加新适应症、改变剂型等)。 (2)快速通道(Fast Track)　　主要针对那些有潜力治疗严重和危及生命疾病的新药研发和审批。其中“有潜力治疗严重和危及生命疾病”包括两个条件。首先是严重或危及生命类疾病或病症，如艾滋病或癌症等另一个条件是治疗目前没有治疗手段的疾病，符合这一定义的，包括在已有治疗方法的条件下，更能够改善病症的严重结果的；或者为不能接受现有治疗方法的患者提供效益的；还有与现有疗法具有类似疗效，可避免现有疗法严重毒害问题的；以及与现有疗法具有类似效益，但在某些方面有改进，并能证明对严重结果改善的，这四种情况都可以申请进入快速通道。 　　对进入快速通道的药物，FDA将进行早期介入，就哪些试验该做哪些试验可以不做等内容提出指导意见，以达到让该产品在研发过程中少走弯路，加快整个研发过程的效果此外，申请人还可以早期开始与FDA沟通开发和申报事务，可分阶段递交申报资料；而FDA的审评和批准将基于所治疗疾病严重状况按风险／效益原则的评价。FDA还要求生产商必须递交上市后Ⅳ期临床保证书，保证药物的IV期临床必须进行更大范围的研究，如果证明不了其安全有效，产品将自动退市，生产商在产品上市后还必须收集额外的风险，安全，最佳剂量、使用情况等信息。这些上市后的一系列措施主要是为了在保障这些药品能够更快提供给患者使用的同时，也保障患者的风险能够得到最有效的控制。 (3)加快审批(Accelerated Approval)　　加快审批允许在确切的治疗效益证据未全部收集到之前批准新药上市，即在临床结果还未能充分证明其安全有效之前就能批准上市．加快审批主要针对治疗严重危及生命疾病的药品，该类新药的批准一般附有条件，批准的基础为药品具有可观察到的重大短期临床效果，而长期临床疗效则需进一步研究证明。 　　加快审批的最典型例子是格列卫(Glivec)，该药由于在治疗白血病急性发作上的特殊疗效获准纳入加快审批，花了3个月时间，只做了几十例的临床试验就获准上市。　　欧盟EMEA的加快评审程序主要针对预计将具有重大公共卫生效益，尤其是从治疗创新角度而言具有重大公共卫生效益的医药产品，如这次的甲型H1Nl流感疫苗等。在申报流程上，申请人必须在申报上市许可4至6个月前提交，期间有机会与欧盟EMEA会面，就与申报相关的程序和法规方面的问题进行讨论，而批准加速评审申请必须在开始评审上市许可申请之前决定。一旦该医药产品获准进入加速评审程序后，须进入集中审批程序，按加速审评程序的150天时间处理，如果审评中认为不再符合条件，则改为标准评审程序的210天。 　　加速评审程序的准入条件要求中请人提供证据证明预期该医药产品具有重大公共卫生效益。尤其是要证明该产品引入了新的治疗方法，或改进了现有治疗方法，从而在相当大的程度上维持或改进公共健康尚未满足的需求，而且需要说明：该医药产品未满足的现有的预防、诊断或治疗方法需求是什么；该医药产品将对医疗实践带来何种程度的重大影响，其如何满足巨大的未满足需求；该医药产品得出具有重大公共卫生效益结论的现有主要证据，即临床试验数据，关键结果等。 日本PMDA的优先审评程序　　主要适用于治疗严重疾病且优于目前已有的治疗方法的药品或医疗器械。日本PMDA优先审评准入条件中定义的严重疾病主要指：对生命有重大影响(致死性)的疾病或病情进展是不可逆的，严重影响日常生活的疾病。优于目前已有治疗方法主要指：目前无有效的治疗、预防方法或在安全性、有效性、患者内体及精神负担等方面优于目前已有治疗方法，而要证明其医疗上的价值，必须至少要有到Ⅱb期的临床实验结果。 　　PMDA优先审评程序规定，申报的产品必须是要在申请注册时(NDA)提出申请，而且要由PMDA组织专家就其是否符合准入条件进行审评，此后必须报厚生省医药食品局审批，一旦进入优先审评程序，审评时间为6个月，为常规时间的一半，而且可以优先安排与PMDA的咨询。 国外优先审评程序的几个特点首先，鼓励的目标清晰，体现风险／效益评估　　国外的优先审评程序始终以满足患者最大的需求为导向，解决临床未满足的需求是其最核心的理念。这种临床未满足的需求，要么是目前无有效治疗手段和方法，要么是优于已有的治疗手段和方法。值得注意的是，在这些发达国家，不是所有的具有全新分子结构的新药都能进入优先程序，而优先程序也不仅限于具有全新分子结构的新药，只要是能解决临床未满足的需求，那么无论是有新适应症或者新剂型等都有可能进入优先审评程序。 其次，鼓励措施具体，体现出推进审评质量和效率　　发达国家的鼓励措施都有一定的共同点，基本上都包括：加快审评、就申报事务及临床试验相关问题增加与审评审批部门的沟通交流，申请上市资料可分段提交、基于风险／效益原则进行评价。 第三，实行动态管理　　随着各种临床研究资料的完善，一旦申请产品的后续条件经审评审批部门评估，认为不符合纳入优先审评程序的要求，审评审批部门可撤销其资格，自动转入一般程序。 最后，有上市后的保证措施控制风险　　因为列入优先评审程序则意味着医药产品的审评过程得到了提速，上市条件有所放宽，面临着安全性风险。因此，按优先审评程序的新药多数都是有条件批准，对上市后的研究有更严格更具体的要求；有的还会要求提交上市后完善相关研究的保证书。生产商还必须收集更多的上市后信息，为安全使用提供支持，以确保患者的风险能得到最大程度的控制。（来源：《中国处方药》 2011年第9期）
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肿瘤免疫治疗规模化应用在即 上市公司争市场
发布时间:　　　来源：中国证券报
作为精准医疗的重要组成部分，肿瘤免疫治疗药物已在市场崭露头角。其中，PD-1抗体2015年在美国上市至今，市场销售额迅速放量，今年有望突破10亿美元。
多位科学家、医学界、投行界人士接受中国证券报记者采访时称，免疫治疗是国内市场与欧美市场差距最小的前沿领域，因为免疫治疗药物与技术在专利问题上的模糊性，国内企业快速推出了相应的产品与技术。国内企业在普通细胞治疗领域积累了丰富经验，较短时间即可实现规模化应用。
全球第一大药物市场
肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞异常增生而形成的新生物，常表现为局部肿块。肿瘤细胞具有异常的形态、代谢和功能，生长旺盛，常呈持续性不受机体控制的生长，最终破坏机体各器官的正常功能。肿瘤具有隐蔽性强及致死率高等特点。
人口老龄化不断加剧，这是恶性肿瘤发病率上升的重要因素；而环境恶化，尤其是空气与水源的重度污染等因素，也会促使肿瘤发病率进一步提高。
抗肿瘤药物是全球第一大药物市场。IMS数据显示，2014年全球用于治疗肿瘤的药物开销为1000亿美元，远远高于其他疾病的用药开销，预计2020年将增长至1500亿美元。2010年-2014年，全球抗肿瘤药物市场复合增长率为6.5%，以中国为首的新兴市场复合增长率高达15.5%；美国依然是抗肿瘤药物最大市场，占整个市场近40%份额。2010年-2014年中国抗肿瘤药物市场高速增长，由430亿元增长至850亿元，复合增长率为14.6%。
从全球抗肿瘤药物市场销售额的结构看，单克隆抗体和蛋白酶抑制剂类产品主导了抗肿瘤药物市场，两者占整个抗肿瘤药物市场65%，传统药物由于价格低廉而导致销售额占比较低。国内抗肿瘤药物市场与全球市场相比相对保守，在海外市场单抗药物主导整个市场，而国内市场还是传统药物一统天下，烷化剂类和抗代谢类药物占比超过30%。海内外市场另外差异是，国内市场植物药占比高，达到19.3%，这也是国内整个药物市场特色之一。
肿瘤免疫治疗异军突起
自人类认识肿瘤以来，先后开发了手术治疗、化疗、免疫治疗、放疗等治疗手段。手术、放疗和化疗一直是治疗肿瘤的三大“主角”。
甲氨蝶呤对急性淋巴白血病取得优良治疗效果，第一次从理论上验证了化疗的可行性。接下来化疗药物得到了充分发展，针对肿瘤细胞不同特点而设计的化疗药物队伍迅速壮大。
化疗药物往往用于恶性肿瘤的一线治疗，其最大优点是能够快速抑制肿瘤增殖与转移，在短时间内可将病情控制。由于化疗药物毒性强，对人体正常细胞与组织的毒副作用是限制化疗药物进一步使用的最大障碍。此外，化疗并不能逆转体内肿瘤组织，当化疗停止一段时间后，肿瘤可能重新复发，患者因为化疗毒副作用而不能重复接受化疗。
由于化疗技术面临着治疗指数低、毒副作用严重等问题，寻找具有特异性的肿瘤治疗方法便成为科学家的新课题。“靶向治疗”成为新的一招。这类药物治疗指数高，副作用小，临床可以使用较高的药物剂量控制肿瘤生长，从而达到更好的抗肿瘤效果。分子靶向药物的出现为肿瘤个体化治疗提供新思路。
与化疗药物相似，靶向治疗药物也存在明显的优缺点。靶向药物在确定有效的同时对正常组织损害小，这是其最大优点；但分子靶向药物有效性低，药物耐受性导致长期治疗效果下降，且长期用药存在严重不良反应，部分肿瘤不能通过靶向药物得到有效治疗。
肿瘤免疫治疗是指通过激活人体免疫系统，依靠自身的免疫机能，对肿瘤细胞和组织进行杀灭的疗法。与传统的手术、化疗、放疗不同，肿瘤免疫治疗的直接作用靶标不是肿瘤组织，而是人体自身的免疫系统。
人体免疫系统复杂而精密，众多免疫细胞各司其职，通过不同的机制保护机体健康。肿瘤细胞的产生是基因突变的结果，人的免疫细胞每时每刻都在清除着这些不正常的细胞，通常情况下可以把它们扼杀在摇篮里。
主要的免疫细胞都是由造血干细胞分化而成，其中淋巴样干细胞分化为B细胞、T细胞、自然杀伤细胞（NK）等，而髓样干细胞则分化为巨噬细胞、粒细胞以及红细胞等。这些细胞在血液中循环，在需要的时候进入组织，通过各自不同的功能保护机体。
免疫治疗利用人体自身的免疫功能，对肿瘤细胞进行攻击，不会产生传统化疗及放疗的副作用，也不会产生耐药性。传统治疗后运用细胞免疫治疗可快速恢复手术造成的免疫损伤，提高机体免疫力，提高手术的成功率，并可清除术后微小残余肿瘤细胞，防止肿瘤转移。细胞免疫治疗可直接杀死癌细胞，控制肿瘤的发展及转移。
上市公司发力争夺市场
上市公司在细胞免疫治疗领域已有布局。海欣股份、香雪制药、中珠控股、康恩贝等公司均与国内外研究机构合作，开展细胞免疫治疗技术研发。国家卫计委在启动重大新药创制科技重大专项2015年度课题申报工作的通知中，明确将PD-1、PD-L1和CTLA-4列为肿瘤免疫重要新靶点。
香雪制药的团队由美国肿瘤免疫治疗专家Cassian Yee教授和国家千人计划特聘专家李懿博士牵头，针对以肺癌、肝癌和黑色素瘤为主的恶性实体瘤细胞进行高效靶向杀伤，达到清除肿瘤的目的。
2012年10月，中珠控股控股子公司湖北潜江制药股份有限公司与美国TNI生物技术有限公司签署合作协议，共同开发针对胰腺癌的抗癌药物“中珠1018”的临床前研究。“中珠1018”本质上是一种多肽，能够识别并触发免疫细胞表面的受体，从而激活免疫细胞，解除癌细胞的免疫抑制效应，属于肿瘤免疫疗法中的抗体疗法一类。“中珠1018”已在美国完成了Ⅰ、Ⅱ期临床试验，Ⅲ期临床试验正待FDA审批。
海欣股份控股子公司海欣生物技术与第二军医大学合作研发的“抗原致敏的人树突状细胞（APDC）”是中国首个自主研发的获得国家食品药品监督管理局正式批准的、针对晚期大肠癌的治疗性疫苗。其基本原理是从患者自体外周血中分离的单核细胞，在体外特定条件下诱导成为具有强大抗原提呈功能的树突状细胞（DC），在体外经自体肿瘤抗原致敏，再将致敏的DC回输至患者体内，特异性诱导患者体内T细胞并使之活化，从而产生对癌细胞的攻击。
目前国内仍没有正式投入临床应用的细胞免疫治疗技术。海欣股份与第二军医大学合作研发的“抗原致敏的人数突状细胞”（APDC）的临床试验进度较为靠前，这是一种针对晚期大肠癌患者的治疗性肿瘤疫苗，该项目于2012年7月获得了国家食药监局（CFDA）的III期临床试验批件，也是目前唯一由CFDA监管的免疫细胞治疗项目。
与美国相比，国内细胞免疫治疗研究进展缓慢。据悉，美国现已批准了两个肿瘤免疫治疗的产品，包括2010年4月批准上市的由Dendreon公司研发的Provenge，用于治疗前列腺癌；此外，Bristol-Myers Squibb（百时美施贵宝）公司在2011年4月上市的针对“细胞毒性T淋巴细胞抗原-4”（CTLA-4）的单克隆抗体Yervoy，用于治疗转移性黑色素瘤。
清华大学医学中心细胞治疗研究所所长张明徽认为，欧美的细胞治疗公司多重视核心技术的开发和规范的临床研究，而国内的免疫治疗行业多是模仿和跟踪，缺乏原创的理论和技术。某些已在美国经过临床实验淘汰的细胞治疗技术（如传统的自体CIK技术）再在国内开展临床研究的价值不大。只有拥有原创的细胞治疗核心技术，才能成就中国的细胞治疗产业。
监管政策有待完善
2009年，卫生部印发了《自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术管理规范》，要求自体免疫细胞技术临床应用必须在三级甲等医院或省级及省级以上专科医院进行，且对自体免疫细胞制剂的制备、产品标准进行了规定。
但是在细胞免疫治疗临床试验申报过程中，卫计委和CFDA责任不明晰，导致临床试验迟迟得不到审批。
目前国内按照“第三方医疗技术”由卫计委来监管免疫细胞治疗，而美国则是由FDA按照细胞类型的差异进行审批，宽进严出；欧洲是按技术审批，日本是备案制。细胞免疫治疗技术复杂，种类多、差别大，对监管能力提出了挑战。
业内人士表示，由于种种原因，前沿研究难以及时进入临床应用，而被淘汰的细胞治疗技术却在利益驱动下无序开展，国内细胞治疗市场比较混乱。
张明徽指出，免疫细胞治疗是一种复杂的医疗技术，在细胞提取、扩增、回输的每一步都需要严格的质量控制。每位患者的情况不同要采用不同细胞，不同的输注剂量和不同的治疗方案。如果细胞质量和数量不能做到很好的质控，往往不能取得满意的效果。免疫细胞治疗的实施需要研究型医生和免疫专家的配合。
此外，价格高昂也是细胞免疫治疗技术推广的一个重要制约因素。由于细胞免疫治疗是一种个体化的治疗方法，细胞不能够大规模批量化生产，成本较高，价格昂贵。据悉，Provenge治疗一个病人开支约为9.3万美元。
抗癌药物发展“三次革命”
□本报记者 戴小河
抗癌药物发展先后出现三次革命，包括细胞毒性化疗药物、靶向治疗以及免疫疗法。免疫疗法革命性地改变治疗癌症的理念。
目前临床上使用最多抗癌化疗药物基本都属于细胞毒性化疗药物。化疗药物的基本治疗原理是，癌症细胞有不断分裂的特征，只要能杀死快速分裂的细胞，就可以治疗癌症。常用化疗药物机制各有不同，但统一作用都是杀死快速分裂的细胞。
细胞毒性化疗药物的死穴是，只寻找分裂快的细胞，不能区分恶性细胞还是正常细胞，在杀死癌细胞同时会杀死大量正常需要分裂的干细胞。因此，化疗药物使用剂量必须严格控制，太少不能杀死癌细胞，太多会产生严重副作用。
靶向治疗2000年后在临床上开始使用，主要针对化疗药物治疗指数太低。所谓治疗指数是能产生治疗效果需要的剂量和产生不可逆副作用的剂量之间的差异。治疗指数越大，说明药物越特异、越好。靶向治疗就是对癌症细胞特异性强的化疗药物，这种药物只杀死癌症细胞，不影响正常细胞。第一个真正意义的特异靶向药物是2001年上市的用于治疗BCR-ABL突变慢性白血病的格列卫（Gleevec）。这是癌症药物的二次革命。这类药物副作用小，提高了治疗指数。值得注意的是，当前的精准治疗的理论基础正是靶向治疗。
相对于传统化疗或靶向治疗，免疫疗法的本质是针对免疫细胞，不是癌症细胞，是动员患者自身天然的抗癌症免疫功能。
传统癌症治疗方法存在三大缺陷。传统手术、放化疗的目标是直接去除或杀死癌细胞。这种治疗方法可能导致患者自身极大伤害，免疫功能也可能受到伤害。同时，每个癌细胞可能都不一样，多数抗癌药，尤其是靶向药物，只针对特定类型的癌细胞有效。此外，癌细胞会不断进化，容易出现耐药性，导致癌症复发率很高。免疫疗法靶点是正常免疫细胞，是激活人体自身免疫系统来对付癌症细胞。在理论上免疫疗法能避免上述缺陷。
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