作者：曾庆平
发布时间： 06:39:07
不久前出版的《自然——癌症评论》发表文章指出，肠癌与肠道微生物群落（gut microbiota）构成的“细菌总量”（bacterial load）有着十分密切的关系。研究发现，之所以大肠癌极为常见而小肠癌极为罕见，是因为前者（如回盲瓣）的细菌总量比后者（如回肠）多4个数量级（1万倍）（）！信不信由你！假如肠道细菌负荷小，你的肠道内就不会产生肠源性内毒素，你也不会出现全身慢性低度炎症！假如肠道细菌负荷小，不管你吃什么，怎么吃，你都不会有不健康的肥胖症，你也不会患2型糖尿病、心脏病和类风湿病，你甚至不会得癌症！假如肠道细菌负荷小，你更有机会成为人瑞，颐养天年，无疾而终！一句话，假如肠道细菌负荷小，人类疾病至少可以减少一半以上！肠道“无菌”不易，“少菌”可行但愿以上4个“假如”，不至于“吓到”一些强调肠菌“原生态”的保守人士！众所周知，人类疾病主要分为由病原体感染导致的感染性疾病和非病原体导致的非感染性疾病。很多炎症性疾病（如心血管病、自身免疫病、神经退行性疾病等）的病因不明，但已有证据表明它们很可能源自肠道微生物的机会性感染。因此，人生实际上是一部终生与微生物博弈的历史！“胜者昌，败者亡”，已是一个不争的事实。遗憾的是，在一个充满微生物的世界里，人们不可能处于germ-free（无菌）的理想状态，最多只能保持germ-few（少菌）状态。在我的眼中，无论“益生菌”与“有害菌”都会对人体施加免疫压力，同样可以诱导体液及细胞免疫反应。肠道菌群之“无用”与“有益”有人会问：你是说人体不需要微生物吗？我的回答是：就肠道功能而言，它已具备完善的食物消化吸收能力，消化道分泌的淀粉酶、脂肪酶、蛋白酶等，足以将食物分解成肠道可吸收的葡萄糖、脂肪酸、氨基酸等中分子营养成分。即使是人体自身不能合成的维生素及某些必需氨基酸和必需脂肪酸，也完全可以从食物中获取，不必靠肠道菌群来提供。因此，对于食物的消化和吸收，肠道菌群完全是多余的，而且它们还会消耗大量营养成分，犹如“老鼠进谷仓”一样。当然，微生物在肠道中的存在是人体应对有菌环境的无奈选择。从这个意义上来说，它们也并非一无是处。比如，它们抢先“占领”肠道空间后，由于菌群之间的拮抗效应，就可以避免病原菌侵入，因而对肠道有保护作用。其次，根据“卫生学说”（hygiene hypothesis），肠道菌群的存在还能“锻炼”机体的免疫系统，以免日后出现过敏症（如哮喘）和自闭症。肠道微生物的总量是由人体免疫系统控制的。免疫力强，菌群就不至于过度繁茂，人体与微生物相安无事；免疫力弱，菌群就有失衡的危险，原本不致病的机会性感染菌也可能产生致病性。同时，肠道菌群的微生态平衡也由肠壁的机械屏障与肠菌的免疫抑制共同作用形成的免疫耐受机制来维持。保持肠道生态平衡的年龄因素人体免疫力随年龄的增长而逐渐减弱。一个在年轻人身上不成问题的肠菌失衡，放在中老年人身上可能就是一个严重的问题。用中医的话来讲，年轻人的状态是“正气存内，邪不可干”。这个“正气”指的就是免疫力，而“邪气”则代表病原菌及机会性肠菌。对于中老年人来说，体内正气下降，邪气上升，其结果是肠菌过度生长，黏膜免疫压力增大。一旦正气压不住邪气，菌群失衡就会导致疾病。因此，尽管存在个体差异，中老年人免疫力下降的趋势有如“江河日下”，一天不如一天，单纯依靠先天及获得性免疫力，已经不足以维持健康的肠道微生态了。那么，中老年人应该如何保持肠道健康呢？我以为，此时他们必须改变生活方式，利用已有的知识指导肠道微生态平衡的调节，也就是必须对肠道菌群采取主动干预措施。在此之前，他们有必须先了解有关细菌代谢及生理等方面的知识。革兰氏阳性菌是“友菌”，革兰氏阴性菌是“敌菌”细菌可以按革兰氏染色特性粗分为革兰氏阳性细菌与革兰氏阴性细菌。除病原菌外，革兰氏阳性细菌因不产促炎性内毒素，一般可以形象地称为“友菌”或“无毒菌”，革兰氏阴性细菌因产促炎性内毒素，通常可称为“敌菌”或“有毒菌”。当然，以上说法常常有例外情况，并不是如此绝对，请注意。已有证据表明，内毒素是引起全身低度炎症的“元凶”，原因就在于革兰氏阴性细菌的细胞壁是由脂多糖（内毒素）组成的，当肠道完整性受到破坏时，内毒素可以从肠道内渗漏到血液中，从而刺激免疫应答，诱发低度炎症。产丁酸菌是“素食菌”，多形拟杆菌是“杂食菌”以素食为主的人，肠道内含有丰富的产抗炎性短链脂肪酸（SCFA）细菌，比如产丁酸菌，可形象地称为“素食菌”。相反，若常吃油腻荤食，肠菌则多为产促炎性内毒素细菌，如多形拟杆菌，可称作“肉食菌”。产丁酸菌一般是革兰氏阳性菌，而多形拟杆菌是革兰氏阴性菌。研究发现，肠道中产丁酸菌可以把人体不能消化的膳食纤维（纤维素），通过发酵作用分解为丁酸并发挥抗炎作用。肠道中的多形拟杆菌，与其说是“食肉菌”，不如说它是“嗜糖菌”，因为它最喜欢吃的还是淀粉（米饭、面条）。只有当淀粉等植物多糖不足时，它才被迫转而“吃荤”（）。多形拟杆菌既能吃来自食物的“肉”，也能吃人体肠道的“肉”——肠粘膜的粘液素。当它不断“啃食”粘液素后，就会在肠壁留下大大小小的空洞，让内毒素甚至细菌本身成为“漏网之鱼”，从而进入血液循环诱发免疫反应。硫酸还原菌的“双刃剑”效应硫酸还原菌可以消耗硫酸酯并利用氢生成硫化氢。这类细菌缺少硫酸酯酶，不能利用游离的硫，只能依靠其他细菌（如多形拟杆菌）合成并分泌的硫酸酯为生。硫化氢也像一氧化氮一样具有两面性，浓度较低时可以促进线粒体更新，并提高细胞抗氧化活性，有抗衰老作用。若浓度太高就会产生细胞毒性，还可能导致DNA损伤甚至癌变。因此，保持适当的硫化氢水平对健康很重要。从这个角度来说，虽然肉类要少吃为佳，但也不能完全不吃，尤其是老年人，长期吃素可能导致营养不良。有研究指出，过多肉食对健康的坏处主要表现在40-65岁年龄段，而65岁以上则有益无害。如何避免内毒素诱发低度炎症在了解了以上的相关知识后，下面就来介绍怎样才能防止内毒素诱发的低度炎症。我认为是否要对肠道菌群进行人工干预，可以先区分为以下3大人群，然后加以区别对待：（1）青少年人群；（2）“少肠菌”中老年人群；（3）“多肠菌”中老年人群。1、青少年人群无论男女，处于青春期前后的青少年人群免疫力强劲，肠道菌群基本处于平衡状态，一般不需要对肠道微生态进行人工干预。对于青少年肥胖，在考虑是否有炎症指标升高后才决定需不需要干预。青少年肥胖往往是单纯性营养过剩所致，属于健康的肥胖，只需适当控制进食量，并适度运动即可。若肥胖伴随炎症（多为滥用抗生素所致），则要调整肠道菌群的组成，如多吃含益生菌（双歧杆菌、乳酸杆菌等）的酸奶或直接服用益生菌片剂，减少有害菌的生存空间。若遇肠道不适和腹泻，也可以服用酵母制剂（食母生），多吃发酵食品（面包、馒头），防止细菌过度繁茂。2、“少肠菌”中老年人群若排除传染病，在日常生活中经常吃大蒜、饮酒、喝醋的人，就可以归入这一类，他们的肠道很“干净”，基本处于“少菌”状态。对于他们而言，吃什么和怎么吃，可以说百无禁忌，因为肠道的营养吸收完全由肠道自主控制，不会受肠菌干扰。总的来说，无论吃素还是吃荤，他们的健康状况通常都是良好的，各项体检指标也很正常。不仅不会受腰酸背痛等炎症损伤通病的困扰，而且一生都很少生病，连感冒都很难惹上身。3、“多肠菌”中老年人群这类人群要么大腹便便，要么瘦骨嶙峋，但都是肠胃不健康惹的祸！前者多有便秘，后者常有腹泻，肠道微生态失调，各种炎症性疾病都可能染上身，包括糖尿病、心脏病、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、老年痴呆症、癌症等。我给这些人提出如下建议：无论是“红肉”还是“白肉”，都要尽量少吃，防止“食肉菌”过度生长。多吃蔬菜和水果，滋养更多“食素菌”，利用其产生的SCFA抗炎。常吃大蒜，多饮醋，减少肠菌总量，降低免疫负荷。适量饮酒，常吃奶制品、豆制品，养成喝咖啡的习惯，可以保持无炎状态。多活动，注意锻炼，提高免疫力，保持活力，延缓衰老。保持“少菌”状态的个人经验除了胃肠道日常护理外，我还十分关注口腔卫生，但采取的措施非常简单。我从两年前开始，晨起刷牙从不用牙膏，而是改用70%酒精，此后从未出现过牙痛、牙出血等现象，而且一颗未拔除的“烂牙”居然还奇迹般地长出来了。若大家不接受酒精，也可购买有除菌性能的漱口液。同时，我还会经常用稀释酒精棉球清洁鼻孔和外耳道。若遇鼻孔不通或流鼻涕时，我就用稀酒精滴鼻。酒精的稀释度并不一定要很精确，主要看个人的接受程度。酒精太浓（75%），刺激太强烈，难以承受；太低（15%以下），消毒效果不佳，我基本上采用30%-40%的浓度。最后，给广大女性提个醒，千万不要迷信所谓天然菌群的“原生态”，只要你用过抗生素，无论胃肠道和生殖道，都不可能是“益生菌”——乳酸杆菌的天下，因此可以考虑定期使用除菌洗液。还有一点请中老年人记住：与其每天服用阿司匹林抗炎，不如按上面介绍的方法减少肠道细菌总量，降低肠道细菌负荷，何况久服阿司匹林会引起胃肠道出血，如果只抗炎不杀菌，其肠道炎症状况无疑会雪上加霜。昨天刚出版的《自然》展望专辑——肠癌的一篇最新文章就持这样的观点（）！总之，保持健康要从一点一滴做起。一般人们对生活中的衣、食、住、行的“干净”比较讲究，但什么才是正确的个人卫生习惯以及如何保持良好的个人卫生状态，很多人都一知半解。殊不知，“无尘”无足轻重，“无菌”才是紧要！
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All Rights Reserved进一步深入对肠道微生态失衡与肝病重症化关系的研究
: 393-395. DOI: 10.3760/cma.j.issn.15.05.001
进一步深入对肠道微生态失衡与肝病重症化关系的研究
[J].&中华内科杂志,2015,54(
): 393-395. DOI: 10.3760/cma.j.issn.15.05.001
基金 &关键词
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肝病是一种可由病毒感染、过度劳累、饮食不合理、误服或滥用药物等众多因素引起的多发常见重大疾病。我国仅慢性乙型肝炎患者就超过2 000万，随着生活水平及饮食结构的变化，脂肪性肝病、酒精/药物性肝病、自身免疫性肝病等的发病率较前明显增加，加上丙型肝炎等其他肝病，慢性肝病患者逾1亿。肝硬化、肝癌和肝衰竭等重症患者是目前肝病病死的主要人群，细菌感染及内毒素血症等引起的肝病病情进一步加重及其他并发症则是导致其病死的主要直接原因。虽然导致肝病重症化的因素众多，具体机制尚不完全清楚，但最新研究表明肠道微生态失衡在肝病重症化中发挥了重要作用。一、肝脏与肠道微生态关系密切肝脏与肠道在解剖位置和生理功能上密切相关。生命早期肝脏作为前肠的一个芽孢开始发育，成熟后两个器官通过门静脉和胆道系统相互关联。肝脏70%左右的血液来自于门静脉，而肠道静脉血是门静脉血的主要组成。源自肠道的营养物质、毒素等均通过门静脉首先进入肝脏，在肝内清除有害物质后再被运送到全身[]；部分肠道来源的免疫细胞需要在肝脏中"激活"，某些淋巴细胞可以在肠肝之间迁移，肠道免疫细胞释放的细胞因子也可以通过门静脉进入肝脏，从而实现肠肝免疫的遥相呼应[]；肝脏可通过分泌胆汁酸等方式传递各种物质到肠道，调节激素水平和免疫应答反应，影响肠道稳态。国际知名杂志Nature、Science相继发表文章，其观点认为肠道菌群是人体一个重要的"功能器官" []。成人胃肠道中定植着约1014个微生物，其数量是人体体细胞总数的10倍，编码的基因是人类基因组编码基因数的150多倍[,]，相当于人体的"第二个基因组"，包含重要的遗传信息。人体微生态是宿主消化吸收、免疫反应、物质能量代谢的重要维持者，进而直接或间接调控肝、脾、神经系统和大脑等器官。人体微生态在多种疾病发病机制中扮演重要角色，如感染、肝病、肥胖症、糖尿病、哮喘、湿疹、炎症性肠病、动脉粥样硬化、胰岛素抵抗和肿瘤等，而且是药物代谢、微生物耐药的中间站。随着年龄增长，人体微生态不断变化，并与衰老、寿命息息相关。肠道菌群与肝脏通过肠–肝轴相互作用。一方面，肝脏是细菌及其代谢产物离开肠道后进入的第一个器官，因此它是限制细菌扩散的重要关口，也是代谢产物主要的深加工场所；肝脏可通过分泌胆汁酸等代谢物质，调节肠道菌群的结构功能。另一方面，肠道细菌是胆汁酸肝肠循环的关键，它们能将肝脏排入肠道的初级胆汁酸转变为次级胆汁酸，进而使95%的胆汁酸能够被肠壁重吸收，弥补肝细胞合成胆汁酸能力的不足；同时菌群对肠道免疫、发育等的影响也会间接对肝脏的稳态发挥作用。二、肝病重症化与肠道微生态失衡并存1．肝硬化患者肠道菌群结构功能发生明显改变：1994年，浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室在国内率先开展了重型肝炎肠道微生态变化研究，发现肝炎患者存在肠道微生态失衡，其程度与肝炎的严重性相关[]，首次提出并论证了肠道中双歧杆菌与肠杆菌的比值(B/E值)作为肠道定植抗力指标的新观点，其在肝病发展过程中能够用于跟踪评价肠道微生态失调的水平[]。为揭示肝硬化患者的肠道菌群变化，我们分别利用454高通量测序技术和荧光定量PCR技术对肠道菌群进行了基于16S rRNA V3区的分类变化研究。结果表明，肝硬化患者肠道菌群结构与健康对照组差异显著，肠道菌群中潜在致病菌(肠杆菌科、链球菌科等)明显增加，而潜在益生菌(毛螺菌科等)明显减少，且肠道微生态失衡程度与肝硬化病情严重程度有显著相关性，肠杆菌科、链球菌科等与Child–Pugh评分呈正相关，肠道毛螺菌科细菌与Child–Pugh评分呈负相关[]。荧光定量PCR研究则发现，肝硬化患者肠道菌群中的双歧杆菌和乳酸杆菌的绝对数量大幅减少、甚至消失。上述发现丰富了肠道微生态失衡在肝病重症化发生发展中作用机制的理论，对微生态干预防治肝病重症化和研发新型微生态制剂具有重大意义。在上述研究基础上，我们又历时3年收集了181个来自中国肝硬化患者和健康人的肠道菌群样本，采用高通量测序技术揭示了肝硬化患者肠道菌群的宏基因组变化规律。该研究建立了肝硬化患者的肠道菌群基因集，发现肝硬化患者肠道菌群基因集中有79万个独特基因；阐明了肝硬化患者粪便微生物群落及功能成分特征，从肠道菌群发生紊乱的角度揭示肝硬化发生发展的机制；发现肝硬化患者口腔菌侵入到肠道，而健康人中没有此现象，这可能对肝硬化发生发展产生重要影响；发现了15个高特异性和灵敏性的微生物基因，建立了预测疾病的模型，今后不仅有助于肝硬化诊断，还能用于肝硬化疗效的评估[]。2．肠道菌群失衡与肝脏肿瘤发生发展有关：肝脏肿瘤的发生与多种因素有关，包括慢性病毒感染、饮酒、黄曲霉素B1接触和代谢紊乱等。值得关注的是，肠道菌群可能直接或间接参与以上因素诱导肝脏肿瘤的发生。Fox等[]分别在致癌化合物和肝炎病毒转基因诱导的小鼠肝癌模型中发现，肠道微生态与肝癌形成风险密切相关。有报道指出高脂饮食会改变肠道菌群的组成，导致"脱氧胆酸" (DCA)的生成增多，造成DNA损伤，从而增加小鼠肝癌的发生。这些发现突显了饮食、肠道菌群和肿瘤之间的复杂联系[]。而通过致癌化合物诱导的肝癌模型则证实，肠道微生态失衡会促进肝癌的发展，通过益生菌对肠道微生态进行适度调节可能成为一种新型的阻止肝癌进展的治疗方法[]。因此，有科学家提出了靶向肠道微生态治疗可能阻止肝癌进展的科学设想[]，进而肠道微生态与肿瘤治疗反应的关系也成为研究热点。Iida等[]率先发现肠道共生菌可通过调节肿瘤微环境来控制肿瘤对治疗的反应，完整地调节肿瘤的微环境能够使肿瘤治疗达到最佳效果[]。3．肠道菌群干预能够显著防治肝病重症化：在大鼠肝衰竭模型中我们发现，给实验动物喂食益生菌能够显著改善肝功能、降低肝损伤，而喂食大肠埃希菌等有害菌则会加剧病情的恶化，表明服用益生菌、纠正肠道微生态失衡对肝病重症化具有明显的防治作用。在肝硬化等重症肝病的临床治疗中，我们利用现有的肠道微生态药物对患者进行了辅助治疗，结果同样令人振奋，患者的肝功能异常、黄疸、炎症和腹水等许多病症能够较快地得到改善，康复速度大大加快。多项研究证明口服益生菌制剂具有调节肠道菌群，改善肝硬化病情的作用。一项来自印度的最新临床随机对照试验发现，益生菌VSL#3服用6个月后能显著降低肝性脑病患者住院风险以及Child–Pugh和MELD评分[]。有研究团队选用L. paracasei B21060菌株为主的益生菌复合制剂对肝硬化大鼠灌胃，发现益生菌组能够降低大鼠炎性因子水平，改善肝纤维化提高胃肠道渗透性[]。类似的微生态制剂研究在非酒精性脂肪性肝病、急性肝衰竭的应用中还有很多[,,]。三、肝病重症化与肠道微生态失衡的潜在关联分析肝硬化及肝衰竭等重症肝病会导致肠道微生态失衡。重症肝病患者的消化道症状明显，如恶心、呕吐、胃纳明显下降。肝功能不全，肝脏合成功能下降，血浆中的白蛋白急剧下降，因此易产生水肿，如腹水。胆汁分泌不足，肠道内胆盐缺乏，肝脏结构改变，门脉高压形成，导致胃肠道淤血、缺氧，出现门脉高压性胃病及肠病。由于肝脏合成凝血因子减少，加之胃肠道淤血，临床为防止上消化道出血，预防性或治疗性应用抑酸剂如奥美拉唑等。这些因素均可导致肠道微生态失衡。肠道微生态失衡会造成肝损伤，引起肝病的重症化。肝脏是体内解毒的主要脏器，也是遭受内毒素攻击的首要器官[]。如前所述，肠道细菌内源性感染及内毒素血症等引起的肝病病情进一步加重及其他并发症是患者病死的主要直接原因。内毒素通过与脂多糖结合蛋白结合发挥作用，诱导炎性介质细胞因子，经由CD14、Toll样受体4(TLR4)、NF–κB、TNFα等信号通路诱导肝细胞凋亡，同时内毒素血症可通过引起肝微循环障碍，导致或促进肝细胞的大量死亡[]。同时，微生态失衡相关的长期细菌易位与感染会引起肝脏及全身免疫的钝化，进一步加重肝病病情。四、结语我国肝病患者众多，因为缺乏有效重症化防治有段，10%～20%可进展为肝硬化等重症肝病，病情凶险、病死率高，严重危害人民健康和社会发展。近年来的研究表明，肝病重症化伴随着严重的肠道微生态失衡，且利用微生态制剂辅助治疗可对减缓肝病的重症化进程。尽管如此，由于肝病重症化和肠道微生态失衡同时存在、循环影响，如何区分二者之间的因果关系，找出相互作用的途径并阐明分子机制是世界难题，也是今后研究的重要方向。参考文献[1]SeoYS, ShahVH. 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310003　杭州，浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室　感染性疾病诊治协同创新中心
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Cite as Chin J Intern Med, ): 393-395.
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肠道微生物与人体健康研究进展
人类肠道中定居着许多对宿主有益的微生物，包括细菌、病毒、真核生物等，它们在肠道内能与其他微生物及免疫系统相互作用，对人体健康具有重要影响，被称为“被遗忘的器官”，它们的基因组也被誉为人类的“第二基因组”，与人体的能量代谢及物质代谢有关。本文总结了人体肠道中病毒、真核生物、细菌和宿主免疫系统的相互作用，微生物群的失衡可能导致的疾病如肥胖和克罗恩病等，以及微生物环境在人体内的成熟过程，期望有助于诊断和治疗与肠道微生物失衡相关的疾病。
Abstract：
The human gut harbors diverse microbes that play a fundamental role in the well-being of their host. The constituents of the microbiota including bacteria, viruses, and eukaryotes have been shown to interact with one another and with the host immune system in ways that influence the development of disease. Gut microbi?ome is honoured as human's second genome. These interactions are reviewed and suggest that a holistic approach to studying the microbiota that goes beyond characterization of community composition and encompasses dynamic in?teractions between all components of the microbiota and host tissue over time will be crucial for building predic?tive models for diagnosis and treatment of diseases linked to imbalances in our microbiota.
TONG Yu-Xin
LIANG Ying-Chun
作者单位：
复旦大学 生命科学学院,上海,200433
北京中医药大学,北京,100029
年，卷(期)：
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