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药品质量监管进展：美国FDA药品质量办公室成立
来源：识林
质量高不高，不是看标准高不高，而是看对病人的效果。
大家翘首以待的美国FDA药品质量办公室（OPQ）经过2年多的筹备，终于正式成立了。美国政府的办公室（Office）相当于我国的司，通常编制从几十人到几百人，下属若干个处（Division）。但OPQ预计的编制上千人，下属8个司，属于“超级”办公室。OPQ一跃成为FDA药品审评与研究中心（CDER）中最大的办公室，超过了过去的新药、药学及合规等三个超级办公室。实际上，上述三个办公室中的药品质量部分，包括新药超级办公室（OND）下属的新药质量评估办公室（ONDQA），仿制药超级办公室（OGD）中所有化学审评功能（仿制药审评的核心部分），合规超级办公室（OC）中批准前检查及上市后监测部分今后都划归OPQ了。来自我国浙江的余煊强博士（Lawrence Yu），荣任OPQ唯一的副主任。值得注意的是在今天宣布的OPQ主任和副主任，以及8位下属办公室主任的任命中，绝大多数都是暂时（Acting）任命，只有余博士和生物技术产品办公室（OBP）主任两位是长期任命。鉴于代理主任JanetWoodcock博士是整个CDER的主任，OPQ的具体工作预计将会落在余博士的肩上，包括今后FDA对药品质量监管的整体思路、布局和具体实施等。这是全体旅美华人科学家和监管者的自豪。成立OPQ标志着FDA进入了药品质量监管的新时期，其主要变革点，余煊强博士在今年6月底在北京大学国际药物工程管理（IPEM）硕士项目举办的药品质量研讨会上已经明确指出，具体讲就是：（1）方向上改变-过去的质量标准是和数据连在一起，而不是和病人连在一起。今后，质量高不高，不是看标准高不高，而是看对病人的效果。（2）机制上改变：通过整合CMC审评、GMP合规审评、及GMP现场检查，实现质量监管统一的声音。药品质量监管历来不易，既要确保百姓用药安全，又不能给药企增加不必要的负担；既要科学合理，又要依附于国家的政法体系，同时还要与时俱进。FDA的药品监管及美国的药品质量，多年来已经走在国际前列，但其不满足于现状，抓住时机（包括近年发生的药品质量安全事故，行之有效并进一步扩大的收费制度）勇于进取的做法，值得借鉴。
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开发抗体药物偶联ADC药物的技术挑战：申报和监管的一些问题
来源：编辑：时间：
　　抗体药物偶联药物（ADC）的开发是当下制药工业最热门的研究领域之一。继江苏恒瑞在2013年4月向国家食品药品监管局提交了首个基于曲妥珠单抗和DM1的ADC药物（SHR-A1201）的临床实验申报（IND）之后，包括烟台荣昌制药的“注射用重组人源化抗HER2单抗-MMAE偶联剂”（RC48）等多个ADC类药物也向CFDA提交了临床申请。更多的研究机构和制药企业纷纷进入或正在进入ADC药物研发领域。但是ADC药物的开发涉及抗体、细胞毒素、以及复杂的化学偶联技术，从研发到监管技术壁垒都远远高于其它小分子和生物制剂的开发。　　1、ADC以哪类药物申报？　　图1、辉瑞ADC药物Mylotarg的分子示意图　　绝大多数的ADC药物是由靶向肿瘤细胞表面抗原的单克隆抗体和细胞毒素通过接头（也称连接器）偶联而成。图1是首个上市ADC药物Mylotarg（辉瑞，在2000年获得FDA批准上市，后在2010年自动撤市）的分子示意图。因为通常ADC的主要作用机制是通过小分子效应分子或弹头来完成，而整个ADC又是一个大分子化合物，所以对ADC到底应该属于哪类药物的认定比较复杂（按定义应该以主要作用机制为准但ADC的确是大分子化合物）。美国FDA对ADC药物的监管程序也随着时间推移发生过一些变化，在2003年之前ADC由药物评价和研究中心（CenterforDrugEvaluationandResearch，CDER）评审（根据主要作用机制是小分子化药），而在2003年之后，ADC药物被视为和单克隆抗体药物相同，都由生物制剂评价和研究中心（CenterforBiologicsEvaluationandResearch，CBER）评价。所以，FDA在2000年以化药这个主要作用模式批准了史上第1个ADC药物gemtuzumabozogamicin的新药申报（NDA，商品名Mylotarg），而在2011年和2013年分别作为大分子生物药批准了西雅图遗传的brentuximabvedotin（商品名Adcetris）和基因泰克的traztuzumabemtansine（商品名Kadcyla）的生物制剂许可（BLA）。　　2、ADC作为生物制剂在美国是否享有12年市场独占期？　　美国FDA依据“公共健康服务法”（PHSA）和在2010年补充颁布并作为平价医疗法案一部分的“生物制剂价格竞争和创新法案”（BPCIA）监管ADC药物的申报。因此ADC药物的第一个BLA应该享受12年市场独占期，也就是说FDA在批准一个BLA之后12年内将不批准其它生物仿制药（ABLA）上市（FDAGuidanceforIndustry（August2014）；ReferenceProductExclusivityforBiologicalProductsFiledUnder351（a）ofthePHSAct）。但是由于ADC药物结构复杂，主要作用模式通过小分子化药完成，抗体主要起着靶向输送作用，所以对ADC药物是否是第一个BLA的认定需要具体情况具体分析。比如Adcetris由抗CD-30单克隆抗体和细胞毒素MMAE连接组成，而CD-30和MMAE之前作为单药使用从未获得FDA批准上市，所以Adcetris和其两个组成部分从监管角度都是全新的，毫无疑问是第一个BLA。尽管FDA到目前为止还没有公布，但笔者相信Adcetris能获得12年生物制剂的市场独占期。但Kadcyla有所不同，虽然其效应分子TM-1从未获得FDA批准上市，但其抗HER2抗体trastuzumab（商品名Herceptin）早在1998年就获得FDA的生物制剂许可（BLA）。据此FDA可能不会认定Kadcyla是首次BLA，无法享受生物制剂的12年市场独占期。但是根据2014年10月的“GuidanceforIndustry：NewChemicalEntityExclusivityDeterminationsforCertainFixed-CombinationDrugProducts”，Kadcyla也可以看做是trastuzumab和TM-1固定剂量的复方组合，而TM-1之前从未获批上市，根据该项条款Kadcyla可以获得NDA的5年市场独占期。　　所以，ADC是否享受生物制剂许可的12年市场独占期将“因药而定”，同时需要和FDA协调，引用有利于药厂的法律条款。比如如果能使FDA确信Kadcyla只是trastuzumab单抗的一个结构修饰，并导致安全性、纯度和活性的变化（me-better），则认定是第一个BLA，应该奖励12年市场独占期。　　3、ADC药物的申报由FDA的那个部门负责，是ONDQA还是OBP?　　因为ADC药物的结构高度复杂，既要评价来自单克隆抗体部分的生物制品质量，也要监管来自细胞毒素，接头、以及效应分子（细胞毒素+接头）等小分子部分的质量属性，还有最终产品ADC药物的质量控制。所以ADC药物的评价由新药质量评价办公室（OfficeofNewDrugQualityAssessment，ONDQA）和生物制品办公室（OfficeofBiologicalProducts，OBP）协同完成。前者审查ADC的小分子部分（细胞毒素和接头）、后者为单克隆抗体的发酵、细胞系（cellbanking）、和结构鉴定把关。两个办公室对最终产品（finaldrugsubstance，ADCDS）共同负责。图2表明FDA的这两个部门对ADC药物审查的具体分工。　　图2、美国FDA对ADC评审的责任分配　　如图2所示，OBP负责ADC药物抗体部分的质量审查，具体要求和对单克隆抗体的审批完全相同。这不仅包括MAb的一级、二级、和三级结构，糖基化程度、翻译后修饰、片段或聚集体的检验、电荷和电荷变体的存在、以及对靶向抗原的亲合力和特异性评价，也包括单抗或其中间体对FcγR和FcRn的亲和力和效应功能测定。而且因为一些单抗本身具有细胞毒性，所以对单抗或其中间体活性的鉴定不仅仅限于对靶向细胞内的信号传导。当然病毒和宿主细胞的含量也必须定量分析。　　ONDQA部分对ADC药物的监管也和对小分子新药申报完全相同。这包括对细胞毒素、接头、以及效应分子（细胞毒素+接头）的分子手性、光学纯度、晶体形态、来自起始原料和中间体、生产过程中的所有杂质、重金属、催化剂、溶剂残留物等。任何高于0.1%的杂质（细胞毒素、接头、以及效应分子）都必须进行结构鉴定。　　4、ADC药物到底有多复杂，如何检测？　　ADC药物非常复杂，其复杂程度远不止是一个小分子化药和生物制剂的叠加。除了以上OBP负责的单抗部分和ONDQA负责的小分子部分之外，OBP和ONDQA共同监控最终ADC药物的产品质量。虽然通常检测ADC药物纯度的方法和单抗相同（SDS-PAGE/CGE，SEC-HPLC），但ADC药物有其特殊性，比如ADC药物经常出现聚合（aggregation）而且包括效应分子等片段（fragments）也可能脱落（不稳定）。而且引入不同性质以及个数的效应分子对ADC药物分子的大小、电荷、糖基化、以及活性和单抗本身相比会发生较大变化。ONDQA负责的两个最重要的验证性实验有药物-单抗比例（drug-antibodyratio，DAR）和药物分布（drugdistribution）。前者是连接到抗体药物的平均比例，后者是含有1至多个药物的分布。显然，药物偶联的不确定性（heterogeneityofdrugconjugation）还会因为糖基化的不确定性（heterogeneityofglycosylation）进一步叠加，导致样品分析更多的复杂性和挑战（见图3）。其中左图是完整ADC的质谱图（糖基化），而右图是一个脱糖基化ADC的质谱图，后者更清楚地显示在ADC药物中抗体携带药物（美登素）的数目分布。但是，因为图3是质谱图，其质量分布只表明ADC药物的分子量分布，而不是药物对抗体连接位点的分布，所以实际情况更为复杂。　　显然，ADC药物的分析方法必须精确分析DAR和药物分布，常见分析方法有疏水作用层析（HIC）、UV/VIS光谱、UV-MALDI质谱分析等，其中HIC常用于通过半胱氨酸偶联的ADC。但是因为赖氨酸偶联ADC的电荷异质性，以上这些方法并不适用通过赖氨酸偶联ADC的方法学建立，对这类ADC药物的分析常常采用MALDI-TOF和ESI-TOF质谱。　　------分隔线----------------------------　　
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FDA成立OPQ的划时代意义
阅读&70524&发表& 18:24:52
大家翘首以待的美国FDA药品质量办公室(OPQ)经过2年多的筹备，终于在日正式成立了。 美国政府的办公室(Office)相当于我国的司，通常编制从几十人到几百人，下属若干个处(Division)。但OPQ预计的编制上千人，下属8个司，属于“超级”办公室。OPQ一跃成为FDA药品审评与研究中心 (CDER) 中最大的办公室，超过了过去的新药、药学及合规等三个超级办公室。 实际上，上述三个办公室中的药品质量部分，包括新药超级办公室(OND)下属的新药质量评估办公室(ONDQA)，仿制药超级办公室(OGD)中所有化学审评功能(仿制药审评的核心部分)，合规超级办公室(OC)中批准前检查及上市后监测部分今后都划归OPQ了。 来自我国浙江的余煊强博士(Lawrence Yu)，荣任OPQ唯一的副主任。值得注意的是在近日宣布的OPQ主任和副主任，以及8位下属办公室主任的任命中，绝大多数都是暂时(Acting)任命，只有余博士和生物技术产品办公室(OBP)主任两位是长期任命。鉴于代理主任Janet Woodcock博士是整个CDER的主任，OPQ的具体工作预计将会落在余博士的肩上，包括今后FDA对药品质量监管的整体思路、布局和具体实施等。这是全体旅美华人科学家和监管者的自豪。 成立OPQ标志着FDA进入了药品质量监管的新时期，其主要变革点，余煊强博士在今年6月底在北京大学国际药物工程管理(IPEM)硕士项目举办的药品质量研讨会上已经明确指出，具体讲就是：(1)方向上改变-过去的质量标准是和数据连在一起，而不是和病人连在一起。今后，质量高不高，不是看标准高不高，而是看对病人的效果。(2)机制上改变：通过整合CMC审评、GMP合规审评、及GMP现场检查，实现质量监管统一的声音。 Mission of OPQQuality is the underpinning of everything we doValue of OPQ? Out patients first by balancing risk and availability? Have one quality voice by integrating review and inspection across product lifecycle? Safeguard clinical performance by establishing scientifically-sound quality standards? Maximize focus and efficiency by applying risk-based approaches? Strengthen the effectiveness of lifecycle quality evaluations by using team-based processes 药品质量监管历来不易，既要确保百姓用药安全，又不能给药企增加不必要的负担；既要科学合理，又要依附于国家的政法体系，同时还要与时俱进。FDA的药品监管及美国的药品质量，多年来已经走在国际前列，但其不满足于现状，抓住时机(包括近年发生的药品质量安全事故，行之有效并进一步扩大的收费制度)勇于进取的做法，值得借鉴。 药品质量办公室药品审评与研究中心(CDER)下属药品质量办公室(OPQ)的使命是确保供应给美国公众高品质的药品。 OPQ的职责OPQ是CDER创建的一个独立的致力于产品质量的新办公室。新架构将于2015年1月正式运行，预计将为CDER的所有药品质量工作，包括审评、检查和研究提供更好的定位。 OPQ将把非强制执法相关的药品质量工作整合到一个超级办公室，发出统一的质量声音，通过药品生命周期改善监管质量。OPQ贯穿所有生产场区—无论国内还是国外，横跨所有药品领域—新药、仿制药和非处方药，建立一致的药品质量计划。 OPQ的组织架构以及新的流程和政策，将支持我们的使命，以确保供应给美国公众安全、有效、高品质的药品。 改变包括：? 将制药科学办公室的职能和人员重组到OPQ? 将合规办公室(OC)的批准前和监测检查活动重组到OPQ? 将合规办公室下科学调查办公室关于生物等效性/生物利用度和非临床研究的相关检查活动重组到转化科学办公室 日，美国FDA药品质量办公室的专家将参与ISPE中国春季年会主旨演讲，与大家分享有关药品质量监管现状及趋势等热点话题。想要了解最新药品质量问题及解决对策？想要一睹FDA药品质量办公室专家风采？2015年ISPE中国春季年会，不见不散！ 年会报名现已启动，咨询及报名热线：021-
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FDA药品质量办公室宣告正式成立大家翘首以待的美国FDA药品质量办公室（OPQ）经过2年多的筹备，终于正式成立了。美国政府的办公室（Office）相当于我国的司，通常编制从几十人到几百人，下属若干个处（Division）。但OPQ预计的编制上千人，下属8个司，属于“超级”办公室。OPQ一跃成为FDA药品审评与研究中心（CDER）中最大的办公室，超过了过去的新药、药学及合规等三个超级办公室。实际上，上述三个办公室中的药品质量部分，包括新药超级办公室（OND）下属的新药质量评估办公室（ONDQA），仿制药超级办公室（OGD）中所有化学审评功能（仿制药审评的核心部分），合规超级办公室（OC）中批准前检查及上市后监测部分今后都划归OPQ了。来自我国浙江的余煊强博士（Lawrence Yu），荣任OPQ唯一的副主任。值得注意的是在今天宣布的OPQ主任和副主任，以及8位下属办公室主任的任命中，绝大多数都是暂时（Acting）任命，只有余博士和生物技术产品办公室（OBP）主任两位是长期任命。鉴于代理主任Janet Woodcock博士是整个CDER的主任，OPQ的具体工作预计将会落在余博士的肩上，包括今后FDA对药品质量监管的整体思路、布局和具体实施等。这是全体旅美华人科学家和监管者的自豪。成立OPQ标志着FDA进入了药品质量监管的新时期，其主要变革点，余煊强博士在今年6月底在北京大学国际药物工程管理（IPEM）硕士项目举办的药品质量研讨会上已经明确指出，具体讲就是：（1）方向上改变 - 过去的质量标准是和数据连在一起，而不是和病人连在一起。今后，质量高不高，不是看标准高不高，而是看对病人的效果。（2）机制上改变：通过整合CMC审评、GMP合规审评、及GMP现场检查，实现质量监管统一的声音。药品质量监管历来不易，既要确保百姓用药安全，又不能给药企增加不必要的负担；既要科学合理，又要依附于国家的政法体系，同时还要与时俱进。FDA的药品监管及美国的药品质量，多年来已经走在国际前列，但其不满足于现状，抓住时机（包括近年发生的药品质量安全事故，行之有效并进一步扩大的收费制度）勇于进取的做法，值得借鉴。 药品质量办公室 药品审评与研究中心（CDER）下属药品质量办公室（OPQ）的使命是确保供应给美国公众高品质的药品。OPQ的职责OPQ是CDER创建的一个独立的致力于产品质量的新办公室。新架构将于2015年1月正式运行，预计将为CDER的所有药品质量工作，包括审评、检查和研究提供更好的定位。OPQ将把非强制执法相关的药品质量工作整合到一个超级办公室，发出统一的质量声音，通过药品生命周期改善监管质量。OPQ贯穿所有生产场区—无论国内还是国外，横跨所有药品领域—新药、仿制药和非处方药，建立一致的药品质量计划。OPQ的组织架构以及新的流程和政策，将支持我们的使命，以确保供应给美国公众安全、有效、高品质的药品。改变包括：将制药科学办公室的职能和人员重组到OPQ 将合规办公室（OC）的批准前和监测检查活动重组到OPQ 将合规办公室下科学调查办公室关于生物等效性/生物利用度和非临床研究的相关检查活动重组到转化科学办公室药品质量办公室下设机构及领导以下人员将于2015年1月起任职：代理主任：Janet Woodcock, M.D.副主任：Lawrence Yu, Ph.D.项目和监管运营办公室（OPRO）：Giuseppe Randazzo（代理） 药品质量政策办公室（OPPQ）：Ashley Boam （代理） 生物技术产品办公室（OBP）：Steve Kozlowski 新药产品办公室（ONDP）：Sarah Pope Miksinski（代理） 生命周期产品办公室（OLDP）：Susan Rosencrance（代理） 检验和研究办公室（OTR）：Lucinda (Cindy) Buhse （代理） 工艺和设施办公室（OPF）：Christine Moore（代理） 监测办公室（OS）：Theresa Mullin（代理）
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