普通口服固体制剂溶出曲线&测定与比较指导原则
普通口服固体制剂溶出曲线 测定与比较指导原则
固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透等，因此，药物的体内溶出和溶解对吸收具有重要影响。
体外溶出试验常用于指导药物制剂的研发、评价制剂批内批间质量的一致性、评价药品处方工艺变更前后质量和疗效的一致性等。
普通口服固体制剂，可采用比较仿制制剂与参比制剂体外多条溶出曲线相似性的方法，评价仿制制剂的质量。溶出曲线的相似并不意味着两者一定具有生物等效，但该法可降低两者出现临
床疗效差异的风险。
三、溶出试验方法的建立
（一）溶出仪
溶出仪需满足相关的技术要求，应能够通过机械验证及性能验证试验。必要时，可对溶出仪进行适当改装，但需充分评价其必要性和可行性。
（二）溶出介质
溶出介质的研究应根据药物的性质，充分考虑药物在体内的环境，选择多种溶出介质进行，必要时可考虑加入适量表面活性剂、酶等添加物。
1.介质的选择
应考察药物在不同pH值溶出介质中的溶解度，推荐绘制药物的pH-溶解度曲线。
在确定药物主成分稳定性满足测定方法要求的前提下，推荐选择不少于3种pH值的溶出介质进行溶出曲线考察，如选择pH值1.2、4.5和6.8的溶出介质。对于溶解度受pH值影响大的药物，可能需在更多种pH值的溶出介质中进行考察。推荐使用的各种pH值溶出介质的制备方法见附件1。
当采用pH7.5以上溶出介质进行试验时，应提供充分的依据。水可作为溶出介质，但使用时应考察其pH值和表面张力等因素对药物及辅料的影响。
2.介质体积
推荐选择500ml、900ml或1000ml。
（三）溶出曲线的测定
1.溶出曲线测定时间点的选择
取样时间点可为5和/或10、15和/或20、30、45、60、90、120分钟，此后每隔1小时进行测定。
2.溶出曲线考察截止时间点的选择
以下任何一个条件均可作为考察截止时间点选择的依据。
（1）连续两点溶出量均达85%以上，且差值在5%以内。
一般在酸性溶出介质(pH1.0～3.0)中考察时间不超过2小时。
（2）在其他各pH值溶出介质中考察时间不超过6小时。
（四）溶出条件的优化
&&&&在截止时间内，药物在所有溶出介质中平均溶出量均达不到
85%时，可优化溶出条件，直至出现一种溶出介质达到85%以上。优化顺序为提高转速，加入适量的表面活性剂、酶等添加物。
表面活性剂浓度推荐在0.01％～1.0%(W/V)范围内依次递增，特殊品种可适度增加浓度。某些特殊药品的溶出介质可使用人工胃液和人工肠液。
（五）溶出方法的验证
方法建立后应进行必要的验证，如：准确度、精密度、专属性、线性、范围和耐用性等。
四、溶出曲线相似性的比较
溶出曲线相似性的比较，多采用非模型依赖法中的相似因子（f2）法。该法溶出曲线相似性的比较是将受试样品的平均溶出量与参比样品的平均溶出量进行比较。平均溶出量应为12片（粒）的均值。
计算公式：
Rt为t时间参比样品平均溶出量；
Tt为t时间受试样品平均溶出量；
n为取样时间点的个数。
（一）采用相似因子（f2）法比较溶出曲线相似性的要求
相似因子（f2）法最适合采用3～4个或更多取样点且应满足下列条件：
1.应在完全相同的条件下对受试样品和参比样品的溶出曲线进行测定。
2.两条溶出曲线的取样点应相同。时间点的选取应尽可能以溶出量等分为原则，并兼顾整数时间点，且溶出量超过85%的时间点不超过1个。
3.第1个时间点溶出结果的相对标准偏差不得过20%，自第2个时间点至最后时间点溶出结果的相对标准偏差不得过10%。
（二）溶出曲线相似性判定标准
1.采用相似因子（f2）法比较溶出曲线相似性时，一般情况下，当两条溶出曲线相似因子（f2）数值不小于50时，可认为溶出曲线相似。
2.当受试样品和参比样品在15分钟的平均溶出量均不低于85%时，可认为溶出曲线相似。
（一）溶出曲线相似性的比较应采用同剂型、同规格的制剂。
（二）当溶出曲线不能采用相似因子（f2）法比较时，可采用其他适宜的比较法，但在使用时应给予充分论证。
&附：溶出介质制备方法
溶出介质制备方法
一、盐酸溶液
表1&&盐酸溶液的配制
二、醋酸盐缓冲液
取表2中规定物质的取样量，用水溶解并稀释至1000ml，摇匀，即得。
表2&&醋酸盐缓冲溶液的配制
醋酸钠取样量(g)
2mol/L醋酸溶液取样量(ml)
2mol/L醋酸溶液：取冰醋酸120.0g（114ml）用水稀释至1000ml，摇匀，即得。
&&三、磷酸盐缓冲液
取0.2mol/L磷酸二氢钾溶液250ml与表3中规定量的0.2mol/L氢氧化钠溶液混合，用水稀释至1000ml，摇匀，即得。
表3&&磷酸盐缓冲液
0.2mol/L氢氧化钠溶液（ml）
0.2mol/L氢氧化钠溶液（ml）
0.2mol/L磷酸二氢钾溶液：取磷酸二氢钾27.22g，加水溶解并稀释至1000ml。
0.2mol/L氢氧化钠溶液：取氢氧化钠8.00g，加水溶解并稀释至1000ml。
以上为推荐采用的溶出介质配制方法，如有必要，研究者也可根据具体情况采用其他的溶出介质以及相应的配制方法。
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【谢沐风老师专论溶出度】答疑最强汇总帖续一
【谢沐风老师专论溶出度】答疑最强汇总帖续一
【谢沐风老师专论溶出度】答疑最强汇总帖
尊敬的谢老师，您好，我是cpubao，最近做的一个仿制药品种。初步确定了处方，在做溶出曲线比较试验时发现我的仿制品比原研品要快，但两者溶出度都能在15分钟达到85%以上。（原料药应为BCS分类系统中的第一类药物，溶出条件为转篮法100转，溶出介质为水）您在《No.2——生物药剂学分类系统与溶出度试验的关系》一文中提到：“对于第一类药物（如磷酸氯喹、盐酸氯喹、硫酸氯喹），如果该药品的普通制剂在进行溶出度研究时，在转篮法/100转或桨板法/50转的条件下，可在多pH值溶出介质中（至少四种以上）具有15分钟溶出量均不低于85%的特性，则可考虑向国家相关部门申请豁免生物等效性试验；且在质量标准中仅考虑进行崩解时限的控制。”我想问的是（1）这段话出处在哪，源自哪个指导原则，我工作时间不长，相关政策了解不够，还请谢老师指点一下。（2）该品种文献报道的溶出方法都是采用水为溶出介质，在酸性条件下溶出方法就不再适用了，我如何选择四种以上溶出介质。（3）本品种是胶囊制剂，溶出时胶囊壳的溶出行为对溶出结果的影响明显，导致5分钟点的溶出量RSD值很大，这可能是造成仿制品和原研品溶出差异的原因之一，该如何分析这种现象。
网友 cpubao：
您好！很高兴看到您的提问，请允许我逐一来回答：
（1）&&此观点来自于美国、日本和欧盟药品审评部门颁布的指导原则、即ICH三方组织的共同观点。
（2）&&“该品种在酸性条件下溶出方法就不再适用了”，我不知您此句何意？本人文中所述的四种溶出介质必须是：1.0~1.2、4.0~4.5、6.8和水；如申请豁免生物等效性试验，在以上四种介质基础之上，还应增加其他介质（pH值在1.0~8.0）。
（3）&&胶囊剂在5分钟时的溶出度数据RSD偏大，是极为正常的！只要在该介质中，15分钟溶出量达85%以上（桨板法/50转或转篮法/100转），就无需采用f2因子予以比较，直接观测15分钟时均在85%以上即可。至于过程数据，即便差异较大，亦可不予考虑！
以上拙见还请您斟酌定夺为盼！
上海药检所 谢沐风 7/15/ PM
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尊敬的谢老师：我遇到个难题，目前在研的产品属微量活性药物剂量很小的维生素类软胶囊，规格是0.25μg/粒，采用HPLC法不经处理直接进样时峰面积就很小（岛津的液相和工作站峰面积大概在10万左右），请问老师如何建立溶出度测定方法呢？参考进口注册标准和国内所有剂型制剂标准均未列入溶出度测定项。盼望您的回复！！
网友 changll：
您好！很高兴看到您的提问。
16日~20日单位组织旅游，故回复有所延宕，还请谅解为盼！
规格0.25μg/粒的维生素类软胶囊，即便做了溶出度试验，也难以实现准确测定。同时，维生素类软胶囊，采用崩解时限予以控制是完全可以的。
由于无法进行溶出度研究，故崩解时限试验研究应尽可能全面、丰富：建议采用多种介质（水、0.1mol/L盐酸液、不同pH值缓冲液），且最终结果应能在以上各种介质中均符合崩解时限规定。
以上拙见还请斟酌定夺为盼！
上海药检所 谢沐风 7/20/ PM
尊敬的谢老师，您好，我是czl21cent，最近要做一个肠溶微丸品种，涉及到酸中释放量和缓冲液中释放量，这两个测定的流动相和含量测定流动相稍有区别，是不是释放度和含量测定都要做方法学研究？酸中释放量和缓冲液中释放量是不是也要各做各的方法学研究，因为两个进样浓度和稀释溶剂都不一样？急盼望您的回复！！
网友 czl21cent：
您好！本人认为您提及的两种情况均需分别做“方法学验证”。
不解的是：为何不拟定成一致的方法？何苦“事倍功半”呢？
上海药检所 谢沐风 7/21/ PM
尊敬的谢老师，您好，我是文雪，请问：
溶出度过滤过程中0.45um滤膜对主药有吸附，对照品过滤和未过滤的峰面积相差15%左右，现在考虑到得方法有
1、高速离心 操作比较繁琐，而离心过程中药物继续溶解该如何规避？
2、用饱和的滤膜过滤 但不知道这种操作是否可行？如果可行此操作是否需要列入标准里详细说明？
还有什么更好的方法可以解决这一问题？
网友 文雪：
您好！您的问题曾有网友询问过，您可查询一下本帖中之前内容。
本人意见：采用离心方式、如此拟定的质量标准很多；无需介意离心会使颗粒继续溶出。猜测您其后的测定是HPLC法、且测定的制剂是小规格。如此，颗粒的存在完全可忽略。
“饱和滤膜过滤”方式不建议采用，因为市场上各种品牌的滤膜太多、难以界定，且无法进行全面验证。
“极端”作法、亦是“事半功倍”做法：静置一段时间后直接进样，因为小规格制剂，辅料量很少，静置后微量辅料基本上均已沉淀。本人做溶出度研究时曾多次如此操作，效果不错！建议尝试……
以上拙见还请斟酌定夺！
上海药检所 谢沐风 7/21/ PM
&很好，原地址在哪里？&
网友 czl21cent：
您好！本人认为您提及的两种情况均需分别做“方法学验证”。
不解的是：为何不拟定成一致的方法？何苦“事倍功半”呢？
上海药检所 谢沐风 7/21/ PM
因为该品种在美国药典上就是两个流动相，释放度流动相比含量测定流动相多了一些释放度缓冲液，领导不让改动美国药典上标准规定，我也不知道能改动不能，请谢老师指点迷津。
cpubao wrote:
尊敬的谢老师，您好，我是cpubao，最近做的一个仿制药品种。初步确定了处方，在做溶出曲线比较试验时发现我的仿制品比原研品要快，但两者溶出度都能在15分钟达到85%以上。（原料药应为BCS分类系统中的第一类药物，溶出条件为转篮法100转，溶出介质为水）您在《No.2——生物药剂学分类系统与溶出度试验的关系》一文中提到：“对于第一类药物（如磷酸氯喹、盐酸氯喹、硫酸氯喹），如果该药品的普通制剂在进行溶出度研究时，在转篮法/100转或桨板法/50转的条件下，可在多pH值溶出介质中（至少四种以上）具有15分钟溶出量均不低于85%的特性，则可考虑向国家相关部门申请豁免生物等效性试验；且在质量标准中仅考虑进行崩解时限的控制。”我想问的是（1）这段话出处在哪，源自哪个指导原则，我工作时间不长，相关政策了解不够，还请谢老师指点一下。（2）该品种文献报道的溶出方法都是采用水为溶出介质，在酸性条件下溶出方法就不再适用了，我如何选择四种以上溶出介质。（3）本品种是胶囊制剂，溶出时胶囊壳的溶出行为对溶出结果的影响明显，导致5分钟点的溶出量RSD值很大，这可能是造成仿制品和原研品溶出差异的原因之一，该如何分析这种现象。
网友 cpubao：
您好！很高兴看到您的提问，请允许我逐一来回答：
（1） 此观点来自于美国、日本和欧盟药品审评部门颁布的指导原则、即ICH三方组织的共同观点。
（2） “该品种在酸性条件下溶出方法就不再适用了”，我不知您此句何意？本人文中所述的四种溶出介质必须是：1.0~1.2、4.0~4.5、6.8和水；如申请豁免生物等效性试验，在以上四种介质基础之上，还应增加其他介质（pH值在1.0~8.0）。
（3） 胶囊剂在5分钟时的溶出度数据RSD偏大，是极为正常的！只要在该介质中，15分钟溶出量达85%以上（桨板法/50转或转篮法/100转），就无需采用f2因子予以比较，直接观测15分钟时均在85%以上即可。至于过程数据，即便差异较大，亦可不予考虑！
以上拙见还请您斟酌定夺为盼！
上海药检所 谢沐风 7/15/ PM
首先十分感谢谢老师的回复。
该品种在水中的溶出测定采用的是碱性条件下的显色法，如果做其它介质的溶出测定势必要更改溶出方法。请问我需要改方法吗？新的方法是不是仍需要做套方法学验证才行，还是可以简单处理？
网友 cpubao：
你好！建议采用HPLC法，检测波长设定为末端吸收，加大进样量使精密度符合要求，即可！不建议采用反应比色法，操作繁琐、数据重现差！
上海药检所 谢沐风 7/22/ PM
尊敬的谢老师，您好，我有个问题请教。我正在做一新化合物的片剂工艺研究，药物为弱碱，其在0.1M盐酸中溶解度很大，约是其在水或中性PBS中的一百倍。这样我在考察不同处方工艺的溶出时，是否要在中性PBS中考察，方能体现不同处方工艺的差别？药物在上述介质中均满足溶出的漏槽条件。
网友 minH：
您好！很高兴看到您的提问。
诚如您所言，若在0.1M盐酸中考察处方工艺的优劣，由于区分力不强，将很难做出准确判断；因此建议采用在水中或其他pH值磷酸盐缓冲液中进行为佳！其出发点为人体内环境各异，一个优良药品应能在各种pH值介质中均有一定的释放。
以上拙见还请斟酌定夺。
上海药检所 谢沐风 7/23/ PM
谢老师您好！我是ycxmqf.
我想问您的是：我们的一个样品药典上也有，溶出度未规定滤膜种类，按药典附录要求，使用0.8的，但我们用0.8的过滤略浑浊，采用0.22的，请问这样做可以吗？要在标准中明确规定并上报相关部门批准吗？
网友 Ycxmqf：
您好！很高兴看到您的提问。
如您其后的测定是HPLC法，也许即便浑浊亦不会影响到测定，则无所谓；如是UV法影响到测定（对样品溶液和对照品溶液分别进行扫描即可知晓），改换成0.22μm可排除干扰时，就需在质量标准中予以明注。这是完全可以更改的，不必拘泥于药典。
对于药典的理解如下：其中的规定是通则，如具体品种有其特殊性，在质量标准中说明即可。
祝工作顺利！
上海药检所 谢沐风 7/26/ AM
尊敬的谢老师，您好，我是wch835，对于溶出度数据处理很感兴趣，请问：溶出度数据用威布尔模型进行处理，可计算形状参数、位置参数、尺度参数、Td、T50、滞后时间等参数，可是对各参数的意义却不是很明白，TD、T50、滞后时间好理解、形状参数大概与斜率有关、位置参数大概与截距有关，尺度参数就不明白了，这个问题在园子里也发过，但没有战友回复，如果您能在百忙之中抽时间答复我的疑问非常感谢。
网友 wch835：
你好！这个问题提得非常好！
采用威布尔模型处理溶出度试验数据，目前已基本排不上用场了！因为现今随着人们对溶出度理解的不断深入与拓展，对于“一条溶出曲线的单纯解析”已变得毫无意义，所以，现今工作中一般已用不到该理念。
学以致用才是最为重要的！以上拙见还请各位网友批评指正！
上海药检所 谢沐风 7/30/ PM
谢老师您好：
向您请教一个问题，我们有个胶囊剂，在做临床的时候没有做生物等效性，现在申报生产，为了不再补做生物等效性，我们想做个与被仿制品的溶出曲线对比。方案是做不同溶出介质（四种）对溶出曲线影响，由于此制剂有两个规格，是否可以自制样品各个规格各取一批样品与被仿制品进行实验，而不是三批都做溶出曲线与被仿制品进行对比。
（不想各做三批是因为此产品溶出度的检查是用HPLC进行的，这样的话每批样品做一次溶出曲线就是8个小时，周期太长，整个实验下来至少需要半个月，太耗时间。）
网友 sdyangjin：
您好！很高兴看到您的问题。
体外溶出曲线比较试验，各选用一批样品即可，没有必要采用多批。
您提及的“每批样品做一次溶出曲线就需8小时”，本人深感不解？之前曾建议采用加大流动相中有机相比例、升高柱温、或使用超高速液相等措施加快测定程序，以达事半功倍之效，还望斟酌。
上海药检所 谢沐风 7/31/ PM
感谢您谢老师，此产品的流动相中没有有机溶剂，升高柱温亦没有改变，以前用的色谱柱五分钟所有的峰就能出来，现在所用的同样填料的色谱柱需要十分钟才行。如果我每个规格只做一批的话，会不会没有统计学的意义呢？谢谢！
网友 sdyangjin：
你好！如流动相中无有机相，可自行加入一定比例的有机相，总之溶出曲线测定色谱条件可完全与含量测定的不同。
参比制剂与仿制制剂进行体外溶出曲线比较时，各取一批即可！
上海药检所 谢沐风 7/31/ PM
尊敬的谢老师，您好，我是mll0607，对于“溶出度”很感兴趣，请问：在做溶出度实验时怎么才能避免小檗碱和酸类成分如黄芩苷，葛根素，甘草酸的反应呢？
网友 mll0607：
你好！很高兴看到你的提问。
我猜测：你是在按照中国药典“盐酸小檗碱片”进行溶出度测定时，发现处方中的酸类成分（如黄芩苷，葛根素，甘草酸）干扰小檗碱的紫外测定吧、而非它们之间发生化学反应。建议参照该品种质量标准中的含量测定项下色谱条件，将小檗碱与这些成分分离后测定溶出度即可。
祝周末愉快！
上海药检所 谢沐风 8/2/ PM
尊敬的谢老师，您好，我是zghnhy，对于“溶出度”很感兴趣，请问：
我们现在做一个片剂的溶出度试验，由于该品种日本药典已经收载，因此采用日本药典上的方法。在该方法中溶出介质为水，在30min时取样过滤（滤膜孔径不大于0.5um），取续滤液10ml，精密加入甲醇1ml，作为供试品溶液。为什么需要加入1ml甲醇，是为了使样品更好的溶解么？那就是说其实该物质在这10ml滤液里面也不是完全溶解的，只是粒度比较小而已能够通过0.5um的滤膜。
网友 zghnhy:
你好！“加入1ml甲醇的目的”不是为了促进取出液中颗粒的进一步溶出，而是为了与对照品溶液的溶剂相一致。对照品粉末由于难溶于水，故采用了先用甲醇浓配，再用水稀释的办法（其中甲醇占1/11）；因此样品取出后为达到甲醇亦为1/11的比例，才如此予以了配制。
上海药检所 谢沐风 8/4/ PM
尊敬的谢老师，您好：
我最近在做一复方制剂的溶出曲线，其中一主成分对酸很不稳定，在0.1M的盐酸中降解的很快，十分钟既能降解10%左右，这样的话对于pH=1.0或1.2的溶出介质中的溶出度影响较大，无法判断此成分是没有溶出来还是由于降解的缘故，这样的话是否可以不做pH=1.0或1.2的溶出介质呢？
网友 sdyangjin：
你好！你提了一个非常具体现实的问题。
如其中一主成分在酸性溶出介质中如此很不稳定，可以省略去在该介质中的溶出度研究，但一定要附上该主分在酸性溶出介质中的稳定性数据，以证实无法进行；但其他主分还是要进行在酸性介质中的溶出度研究。
上海药检所 谢沐风 8/6/ PM
尊敬的谢老师，您好：
继续追加问题，对于我的复方胶囊剂与原研厂的产品进行溶出曲线对比只做三种溶出介质的，并且体外溶出是一致的，是否可以免做生物等效性？
网友 sdyangjin：
翻到第8页，还是您的问题，那我就接着回答了，呵呵~
溶出度数据的RSD要求第一个时间点不大于20%，其后时间点不大于10%，是指用于f2因子比较的时间点，不知5、10分钟是否用于比较时间点，请酌情考虑。
何种情况可以申请豁免生物等效性试验，请您详细阅读我撰写的可下载文章和该贴中之前网友问答内容便可知晓！
上海药检所 谢沐风 8/6/ PM
尊敬的谢老师，您好：
继续上面的问题，此胶囊剂是饭后服用的，这样的话是否可以把pH增大，做pH=3.0或4.0的？
网友 sdyangjin：
进行溶出度研究，必须进行至少四种溶出介质的测定；如欲申请豁免BE试验，当然越多条越好！这样获得批准的概率自然会高。
望斟酌！祝好！
上海药检所 谢沐风 8/10/ PM
尊敬的谢老师，您好，我是zghnhy，我们在进行溶出度检查时碰到一些问题向您请教：我们现在在做的一个片剂，在日本的橙皮书上有它的溶出条件及测定方法，测定时使用的是HPLC法，溶出后样品直接进样没有稀释，但是在该条件下峰面积很小，峰高只有0.4mv，而且该物质在210nm的时候也有吸收峰是现在测定的波长268nm的10倍左右，虽然说268比210干扰少，但在268峰面积这么小，为什么他们会选择这个波长？谢谢！
网友 zghnhy：
您好！您提了一个非常好的问题。
日本橙皮书中之所以采用268nm、而非210nm，自然是在满足测定精密度的前提下，还是选用长波长处为佳；除非无法满足测定要求时，才迫不得已采用短波长。
您现今峰高为0.4mv，看似很小，但只要精密度符合要求（当n=5时、RSD不大于2.0%），即可测定。如达不到要求，建议可采用增加柱温、增大进样量的方式予以解决。
祝试验顺利！
上海药检所 谢沐风 8/12/ PM
尊敬的谢老师，您好，
您在“溶出介质的选用与配制”中提到：
在溶出介质中添加表面活性剂，.....应注意不同来源的表面活性剂可能会对试验结果带来显著性差异的情况，尤其是使用十二烷基硫酸钠时，目前我国中检所已有相应标准的该试剂出售。
请问您“不同来源”是指不同厂家吗？还是不同试剂级别？中检所该试剂什么样的标准？我在中检所网站上只能查到十二烷基硫酸钠含量测定用的对照品，我们做溶出度测定时用的应该不是这个。
网友：cathie_qi：
你好！很高兴看到你的提问，近来亦有不少同仁来电询问。
“不同来源的十二烷基硫酸钠”指的是不同厂家、不同级别之意。如溶出介质中使用到SDS，现在愈发建议：在质量标准中明确注明采用何厂家、何品牌、何级别的，以便试验的重现与数据的准确可靠。此种方式是最为妥当的！
这就像杂质检测时的定位问题：与其采用相对保留时间因色谱柱的不同导致定位错误，还不如质量标准中注明采用何品牌、何规格色谱柱，便肯定不会出现误判！
以上拙见还请斟酌定夺！
上海药检所 谢沐风 8/13/ PM
尊敬的谢老师，您好，我hoverkui。
我们在进行溶出度检查时碰到一些问题向您请教：我们公司做了一个软胶囊，主药微溶于水，内容物为黄蜡和大豆油，在做溶出的时候，软胶囊破裂，内容物漂浮在液面上，造成主药无法溶出不完全，达不到申报的溶出要求。请问像我们这种情况，如果申报新药，是不是一定要做溶出，我们看些软胶囊的标准，很多都没有溶出的要求，但是由于现在申报的要求提高了，所以不太确定。第二，如果我们在溶出介质中使用了吐温80，异丙醇或SDS等，但是有没有可参考的文献资料，是不是也可以？
网友 hoverkui：
您好！您提出了一个非常实际的问题。
关于软胶囊的溶出，亦有众多同仁来电来函咨询交流。本人意见如下：
(1)& &仍然要进行溶出度研究。
(2)& &鉴于软胶囊主药与辅料的特殊性，溶出介质中完全可以加表面活性剂（国外软胶囊制剂质量标准就有如此拟定的）。至于添加浓度，建议分别取相应量的主药与辅料，通过溶解度试验，在保证全部溶解的前提下推导出表面活性剂浓度，即可。之所以如此推定，是因为软胶囊制剂通常只要囊壳破裂后主药即可溶出/释放，故考察重点是囊壳***、而非主成分是否溶出。
(3)& &当所研制的软胶囊可在多pH值溶出介质中15分钟溶出量均可达85%以上，即可在质量标准中不拟定溶出度检查项，而采用崩解时限予以控制。
(4)& &最后进行崩解时限的研究，拟定崩解时限时间点。
以上看法还请众位网友批评指正！
上海药检所 谢沐风 8/13/ PM
尊敬的谢老师，您好，我是yx278。
mashall wrote:
尊敬的谢老师，您好，我是mashall。
1，溶出度紫外检测：查阅有关资料，我研究的仿制药在甲醇中的最大的吸收波长为245nm、在0.1mol/l的盐酸中的最大的吸收波长为247nm.而我现在测对照品，原料，仿制制剂，市售参比在甲醇中的最大的吸收波长为246nm、在0.1mol/l的盐酸中的最大的吸收波长为249nm.用别个单位仪器检测也是这样。检查仪器正常，更换试剂还是这样。请问谢老师，是不是波长漂移的缘故，但其他种类制剂的正常？质量标准，是否应该修改？
我的样品和mashall一样，但超出3nm
对照品，样品都这样都在同一波长下有最大吸收。让其他单位测也是这样。请问谢老师，是不是波长漂移多少为正常正常？质量标准，是否应该修改？
网友 yx278：
您好！很高兴看到您的问题。
超出3nm、已非紫外测定误差所致！对照品也如此，且之前网友mashall亦遇到该问题，可见该产品的质量标准原先拟定时存在商榷之处。秉承药审中心“仿产品不是仿标准”之精神，本人建议再查询一下相关国外药典，综合后予以更改，但所附资料中一定要将相关紫外扫描图谱一并附上，以使审评老师一目了然、欣然应允……
上海药检所 谢沐风 8/15/ PM
尊敬的谢老师：您好！我是leo1982
我们目前做一缓释片（改剂型），药物本身为难溶性药物，酸、碱介质中均难溶，参考普通制剂的溶出条件，我们也采用了一定浓度的SDS水溶液作为释放介质，并同时考察了4种介质条件下的释放度（PH1.2的SDS溶液，PH1.2的SDS溶液，PH1.2的SDS溶液和单纯的SDS水溶液）
问题1：以上的四种介质是否可行？
问题2：实验中发现，PH1.2的SDS溶液，PH1.2的SDS溶液，PH1.2的SDS溶液下释放度均比单纯的SDS水溶液介质中慢约5%（缓释材料用了HPMC和和少量的卡波普），但这三种介质的释放曲线较一致，这种情况该如何判定？
以上请指教，谢谢。
网友 leo1982：
您好！很高兴看到您的提问。
您以上所提及的四种溶出介质，应为“pH1.2的SDS溶液”、“pH4.0的SDS溶液”，“pH6.8的SDS溶液”和“单纯的SDS水溶液”吧。做溶出度/释放度研究应至少进行四种溶出介质的研究。
您所研究的是改剂型药物，想必无参比制剂。溶出曲线的比较，不是自身所研制制剂的多条曲线间比较，而是自身所研制制剂与参比制剂在某一溶出介质中溶出曲线的比较。
上海药检所 谢沐风 8/20/ PM
尊敬的谢老师您好：
需要确认一个问题，对于普通制剂在做溶出曲线对比的时候，只要在十五分钟时参比制剂与仿制制剂各主成分的溶出度均大于85%，就可以判定溶出曲线是相似的，对麽？
网友 sdyangjin：
是的：只要在某一溶出介质中，参比制剂与仿制制剂15分钟时溶出量均大于85%，就可断定两者体外溶出行为在该介质中相似，没必要再采用f2因子予以评价，因为两者皆已不受胃排空时间的影响。
上海药检所 谢沐风 8/25/ AM
尊敬的谢老师您好：
我是qzhang8
我们有个胶囊制剂，主成份为难溶性药物。在建立溶出度方法时，测试过用不同浓度的盐酸做溶出液，但结果不理想，同行6粒测定结果差异很大。经过我们查找资料，发现在盐酸溶出液中加入1％吐温则溶出效果好，且不均匀的现象得到改善。
但是国内业内对于溶出液中添加表面活性剂好像还不是很多，因此不知道我们在溶出液中加入吐温的做法是否合理，是否还需要其他实验的支持，还请谢老师指教。
网友 qzhang8：
您好！很高兴看到您的提问。
您在溶出介质中添加1.0%吐温，溶出精密度自然提高。但对于创新药而言，是否可添加表面活性剂、且添加浓度为1.0%这种较高浓度，是需经验证与研究后才能在质量标准中如此拟定的！
验证过程与思路请详见本贴中3月12日给网友caoxianfeng的回复内容。
祝试验顺利！
上海药检所 谢沐风 8/26/ PM
尊敬的谢老师，您好！，我有个问题要向你请教：我们研发一个药，其在0.1mol/L盐酸介质中溶解度符合漏槽条件，在其余三种介质（水、pH6.8磷酸盐缓冲溶液及pH4.5醋酸盐缓冲液），即使加1%的SDS，均不能达到漏槽条件，因此我们选0.1盐酸溶液做为介质，但该介质中溶液的稳定性不好，1小时降解15%。问题（1）选该介质是否合适，如不合适，是否还有其他介质可选？（2）如选0.1盐酸溶液做为介质，由于是用液相方法检测，溶出度方法学验证该如何做？（注：紫外法末端吸收（203nm），且峰行及其不好）
网友 zch76：
您好！很高兴看到您的问题。
对于在溶出介质中不断降解的药物，如降解速率尚在误差范围内（即尚可忍受），建议质量标准的拟定仍采用溶出后立即测定方式，如其后测定方法为HPLC法，可以增加流动相中有机相比例（未能与主成分峰分离的杂质由于浓度甚低，不会影响到测定结果），以缩短保留时间。
但在进行溶出曲线研究时，如仍采用上述方法，只好一个单位一个单位样品逐一测定；或摸索出可使溶出液稳定的方法来（加入改变pH值的稀释剂和为防止主成分析出的有机溶剂等措施）、预先在试管中加入这些稳定剂，样品取出后置于试管中，混匀，放置一段时间测定亦可（如夜间自动进样），当然此法用于质量标准中亦可。
以上拙见还请斟酌定夺……
上海药检所 谢沐风 8/28/ AM
尊敬的谢老师，您好，我现在做一个对胃酸敏感的药物溶出度(剂型要求必须在胃内溶解吸收)研究。对于溶出介质的选择我们主要是依据本药的特点，选择150ml 0.1 mol/l的盐酸溶液，转速75，但是片剂崩解后的颗粒聚堆。想请教老师我可否选择900ml的具有相同盐酸量的溶液进行溶出度试验。
网友 sadel：
您好！很高兴看到您的提问。
目前愈发不倾向采用小杯法，推荐采用大杯法，所以当然可以。
上海药检所 谢沐风 8/28/ PM
谢老师你好：
拜读了您写的几篇文章才让我这个门外汉算是摸着“溶出度试验”的大门了，可真正操作起来还是会遇到一些不太能把握的小问题~
我想问您一下，您文中提到的溶出曲线的预实验应该是用样品做的吧？是要看溶出度还是累积溶出度啊？什么时候需要计算累积溶出度呢？
还有，做方法学时是要做几批样品呢？每批都是12的单位量吗？上面大侠问的释放模型的计算问题我也想问问，一直没找到您的解释，还望提点一下我这个菜鸟~~~感激！！！！
网友 陨石凋落：
您好！很高兴看到您的提问。
您实在是自谦了！就像“***不分先后”，技艺亦不分高低，能够借助丁香园平台与广大同仁讨论交流、切磋共进，我亦深感喜悦与欣喜。下面请允许我逐一来回答您的问题。
问题(1)：溶出曲线的预实验应该是用样品做的吧？
【答复】 不是，是用参比制剂做的。溶出曲线的预实验是针对参比制剂而言。由于不知参比制剂具体溶出曲线，故需进行较为密集的取样测定。当确定好比较时间点后（4~6点），对于受试制剂则只需测定比较点即可。
问题(2)：溶出度测定数据何时需要累积？
【答复】 溶出曲线测定时，由于每次取出的液体中含有一定量的主成分，所以当采用补液方式时，自第二点始、测定结果均低于实际结果，故理论上应予以累积校正，该校正偏差大小取决于取样次数和每次取样体积，故是否需累积，还请根据实际情况斟酌确定。
问题(3)：做方法学时要做几批样品？
【答复】方法学验证采用一批样品即可。
问题(4)：每批都是12个单位测定量吗？
【答复】为满足统计学要求，理论上要求各自测定12个单位样品。但由于目前尚无12位溶出仪和考虑到实际的工作量，故适当减少测定数量亦是完全可以的。
问题(5)：上面大侠问的释放模型的计算问题。
【答复】 网友wch835在7月30日询问了“威布尔模型处理溶出度试验数据”现今如何理解与应用？我已在当天做了回复。还请查询那天的回帖内容。
以上拙见还请斟酌定夺！
上海药检所 谢沐风 9/1/ PM
谢老师您好：
我是nanshu23，读了以上您的一些回复，感觉收获很多。
最近在做一水溶性很差的药物，做成分散片类，那就只能求助于固体分散技术了，但效果仍不理想（水做溶出介质时），但使用1%的十二烷基硫酸钠作为溶出介质时，效果却可以达到要求，但有一个问题，就是用多少浓度的十二烷基硫酸钠才是许可的呢？找了药典很久，也没有找到明确的答案，是我没有找到，还是药典对这个就没有具体的规定？药典只说：“对于难溶性的药物，可以适当加入表面活性剂，如十二烷基硫酸钠等。”我看了很多文献，用量也都不一样，有0.1%、0.5%、1.0%的，那取哪个好呢？有没有类似的十二烷基硫酸钠用量的规定呢？ 您的“溶出介质的选用与配制”中说“浓度研究应从0.01％(w/v)起点、按照1、2、5级别逐步增加，不建议采用3.0%以上的浓度；且应注意不同来源的表面活性剂可能会对试验结果带来显著性差异的情况，尤其是使用十二烷基硫酸钠时，目前我国中检所已有相应标准的该试剂出售。”这是否是说只要3.0%以下就是可以的？但您又说不建议使用1.0%这样较高浓度的，那到底应该选用什么浓度的呢？依据和出处又是什么呢？我对这个问题比较困惑。
网友 nanshu23：
早上好！很高兴看到您的提问。想必您的分散片属于自行研制、没有参比制剂吧！
质量标准中的表面活性剂添加浓度建议如此确定：在处方/制剂工艺研究已趋确定、基本不再改动的前提下，逐步增加表面活性剂浓度，按本人建议的测定方式，以规定时间（酸性介质/2小时、其他pH值介质/6小时）内溶出量达85%以上为准，确定所加入浓度；但不建议超过3.0%，如超过，建议仍返回到处方/制剂工艺的研究。至于取样时间点与限度的拟定，请详见“No.6 —— 质量标准的拟定”一文。
该出处源自日本药品监管部门颁布的&後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン（仿制药生物等效性试验指导原则、皮蛋兄已张贴本人编译完成的、在本贴中可下载）&和美国FDA /美国药典颁布的、与溶出度/制剂工艺研究相关的各类指导原则。
鉴于使用十二烷基硫酸钠时，会出现不同来源的试剂有时会导致实验结果有显著性差异的情况，建议在质量标准中注明采用何品牌、何规格、何级别试剂（最好是市场上常用的、比较容易购买到的），以便试验的重现！就像有关物质需测定多个已知杂质、采用相对于主峰保留时间定位时，亦是建议质量标准中注明所采用的色谱柱品牌、型号与具体参数，恐定位错误，造成误判！因为、即便质量研究时验证了多种型号色谱柱，亦不可能将市场上所有品牌全部测试一遍，为达事半功倍之效，索性在质量标准中注明则是最佳选择！此处的表面活性剂使用亦是如此。
以上拙见还请斟酌定夺！
很高兴这半年多来与您和众多网友的讨论与交流，使本人对溶出度知识得以不断精益求精、格物致知。衷心感谢各位同仁！
在此祝您周末愉快~
上海药检所 谢沐风 9/5/ AM
谢老师您好：
我是lrxwh，读了您编写的溶出度研究系统资料和本站的一些回复，收获颇多，敬谢啦！可近来自行研制的一分散片溶出怎么也搞不定，特来拜请您啦。具体如下：
一、大致处方
崩解剂：PVPP 6%,交联CMC-Na 18%（内外加）
填充剂：乳糖18%
甘露醇：2%，阿斯巴甜：1%
SLS：0.5%，微粉硅胶：1.3%
5%PVPK30用60%乙醇制粒，主药占50%水溶性极差，质轻易粘成团，普通粉碎只能过100筛，为含呋喃基、亚甲氨基的恶唑烷酮化合物，相关文献少。压400mg片基本成型，有裂片现象。
二、溶出摸索：大杯（900ml）桨法，转速：100。
溶出介质用过PH1.0盐酸、PH4.5醋酸盐缓冲液、PH6.8磷酸盐缓冲液，加1%T-80的水、PH1.0盐酸溶液；加0.5%SLS的PH1.0盐酸，溶出效果极差45min不足10%。
请指点一下我这个菜鸟~~~感激！！！！
网友 lrxwh：
您好！很高兴看到您的提问。
建议取市售的原剂型样品（想必是普通片剂或胶囊剂）进行溶出度研究，以此来指导您自行研制的分散片处方筛选。如原剂型溶出需要高浓度表面活性剂的加入（极限值不能超过5%），那么您研制的分散片可以此为依据。如非要添加有机溶剂，说明该药物“犹如石头一般坚硬”，那在下建议您索性不要进行该剂型的研发了！呵呵……
祝工作顺利！
上海药检所 谢沐风 9/7/ PM
谢老师你好，我是yekaidll,我最近在做兰索拉唑片的研发工作，研发中发现此品种的溶出度很不好做，我们使用的处方如下：请帮忙分析一下，应该如何进行改进工作（另：在网友的帮助下加入碳酸氢钠做了几个小试，溶出反而更低）：
规格： 30mg
β－环糊精 （52%）无水焦磷酸钠（15%）羧甲基淀粉钠（7%内加3%外加）硬脂酸镁 （1%）
用2%的PVP-K30 70%的乙醇做粘合剂
网友 yekaidll：
本人对药剂的处方与工艺不甚了解，故不敢造次，还请谅解。
上海药检所 谢沐风 9/8/2009
&很好，值得学习&
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