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【转载】近年来FDA批准上市药物合成简介
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照专利去合成效果估计不行。
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阿伐那菲(Avanafil)，日FDA批准上市的治疗男性性功能障碍ED(Erectile Dysfunction)的药物。与西地那非(Sildenafil，辉瑞)，他达那非(Tadalafil, 礼来)，和伐地那非(Vardenafil, 拜耳/葛兰素史克)的作用机制一样，阿伐那菲是5-磷酸二酯酶抑制剂(phosphodiesterase type 5 inhibitor, PDE5 inhibitor)。由Vivus Inc.开发，商品名Stendra。乙氧次甲基丙二酸二乙酯(S-1)和甲硫基脲(S-2)碱性条件下通过加成/消除/缩合得到嘧啶环(S-3)，S-3经过三氯氧磷氯化得到S-4,S-4与苄胺化合物S-5经过亲核芳香取代反应得到S-6，S-6在mCPBA氧化下得到亚砜化合物S-7，得到S-7以后，再次通过亲核芳香取代反应得到S-8。值得注意的是，这两次亲核取代反应次序是有讲究的。在嘧啶中，如果C2-位和C4-位同时有活性相同的离去基团时，亲核芳香取代反应优先发生在C4-位，但有少量的C2-位参与反应的产物。该路线采取的策略是使用活性差的离去基团甲硫醚占据C2-位，而活性好的离去基团氯占据C4-位，确保反应的高选择性。C4-位的反应完成后，再将C2-位的基团活化，即将硫醚氧化为亚砜。得到化合物S-8后,经过碱性水解得到酸S-9,最后在缩合剂的作用下得到Avanafil。合成路线：US6656935
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日，美国FDA批准鲁索替尼(Ruxolitinib；商品名Jakafi)用于治疗真性红细胞增多症患者，这是一种慢性骨髓疾病。在美国鲁索替尼是获批用于这一疾病的首款药物。2011年，FDA批准鲁索替尼用于患有另一种骨髓疾病-中或高风险骨髓纤维化患者的治疗，包括原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多性骨髓纤维化及原发性血小板增多性骨髓纤维化。鲁索替尼由特拉华州威尔明顿的Incyte公司上市销售。合成路线：化合物吡唑S-1经过NBS溴代得到4-溴吡唑S-2,随后用乙基乙烯基醚保护得到S-3，S-3和iPrMgCl·LiCl(TurboGrignards,德国慕尼黑大学Paul Knochel等发展的一类较为温和的金属试剂)通过卤-镁交换后用甲基频哪醇硼酸酯S-4淬灭得到S-5，随后在酸性条件下脱保护得到频哪醇硼酸酯S-6。Ruxolitinib的另一个片段合成如下，4,6-二羟基嘧啶在POCl3作用下将羟基氯代以及甲酰化得到化合物S-8，经过芳香亲核取代反应得到氨基嘧啶化合物S-9，接下来通过wittig反应引入烯基醚，酸性条件下水解/关环得到化合物S-11,NaH拔掉质子，SEM保护，得到S-12。环戊基烯基腈也通过wittig反应得到。得到两个片段以后，通过钯催化的Suzuki反应将S-12和S-6拼接，得到化合物S-15，随后在碱性条件下，NH对烯基腈进行共轭加成，得到化合物S-16,经过拆分得到光学活性的化合物S-17，最后TFA脱出SEM保护基，即可得到鲁索替尼Ruxolitinib(Jakafi)。合成路线参考：WOA1/USA1/USA1
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Ph.D. Shanghai Institute of Organic Chemistry Postdoctoral fellow Georgetown University2002-present Senior Scientist Plexxikon Inc.罗氏制药旗下的个体化靶向治疗治疗晚期黑色素瘤的特效药威罗菲尼Zelboraf, vemurafenib, 维罗非尼, 维罗菲尼。日获美国食品和药物管理局批准用于治疗BRAF V600突变阳性的成人不能手术切除或转移性的黑素瘤, Zelboraf获准的同时，FDA还批准了首个用于检测cobas 4800 BRAF V600突变的试验方法，这一诊断方法将有助于确定病人的黑色素瘤细胞是否存在BRAFV600E突变。日威罗菲尼Zelboraf,vemurafenib,维罗非尼, 维罗菲尼获欧盟委员会批准用于单药治疗BRAFV600突变阳性的成人不能手术切除或转移性的黑素瘤患者。据了解，威罗菲尼很有可能成为第一个登陆中国市场的药物。然而，个体化靶向治疗和免疫靶向治疗晚期黑色素瘤的效果仅在欧美市场得到验证，中国治疗数据不足。白种人BRAF突变率高达60%左右，亚洲人群的情况则完全不同。一项针对550多例中国黑色素瘤患者的检测发现，BRAF突变率仅在25%左右，换言之，这些在欧美市场 表现“神奇”的药物或许只能治疗中国1/4的晚期黑色素瘤患者。合成路线：该药物分子由两个片段汇聚合成得到，第一个片段从5-溴-2-氨基吡啶S-1和芳基硼酸S-2通过Suzuki偶联得到化合物S-3，然后在S-3的3位上进行卤代反应，得到化合物S-4，从S-4到S-5有两条路径可得到，第一个可以通过sonogashira反应和炔烃进行偶联，脱除TMS，环化得到7-氮杂吲哚化合物S-5，第二条路线是通过Suzuki反应和硼酸酯进行偶联，脱除烯基醚，缩合环化得到S-5。该分子的第二个片段是从2,6-二氟-3-硝基苯甲酸出发，首先将苯甲酸甲基保护，得到苯甲酸酯S-7，Pd/C氢化还原硝基得到氨基化合物S-8，随后氨基通过丙基磺酰氯双保护得到S-9，再在碱性条件下脱除其中一个丙磺酰基，以及水解掉酯基得到酸S-10，最后将其做成苯甲酰氯S-11。得到S-5和S-11两个片段以后，通过AlCl3介导的F-C酰基化反应得到最终的Zelboraf, vemurafenib, 维罗非尼。参考合成路线：WOA2/USA1
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英伟文博士：年 本科 中山大学
年 硕士 上海有机化学研究所
博士 Clemson University
Postdoc SUNY Stony Brook and Yale University
Synta Fellow at Synta Pharmaceuticals.Ganetespib(by Synta Pharmaceuticals)是一种选择性的热休克蛋白(heat shock protein)HSP90的强抑制物。目前正在多个临床试验接受评估，包括非小细胞肺癌的临床III期试验，被视为很有希望的抗癌新药。。合成路线如下，间二酚化合物S-1通过Vilsmeier-Haack formylation (Vilsmeier reaction)引入醛基，得到化合物S-2，随后将酚羟基用苄基保护得到化合物S-3。另外一个片段从5-氨基吲哚出发，首先将氨基使用氯甲酸苯酯保护，得到化合物S-5，然后肼解得到S-6，将所得到的醛和S-6缩合得到腙S-7，然后在碱性条件下，攫取质子，随后亲核进攻环化，在三价铁存在下氧化芳香化得到三唑化合物S-8，随后S-8在Pd/C催化氢化脱苄基得到Ganetespib，其存在互变异构体。 合成路线参考USA1
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黄卫生博士，成就：研发白血病新药普纳替尼年，本科，华中理工大学（现华中科技大学），年，博士，中国科学院上海有机化学研究所，年，Postdoc， University of Virginia and MIT,年，UCB Pharmaceuticals，Union chimique belge,2004-present，Associate director of medicinal chemistry, Ariad背景介绍：普纳替尼(Iclusig, Ponatinib)是一种多靶点的激酶抑制剂，由Ariad Pharmaceuticals公司生产销售。作为第三代酪氨酸激酶抑制剂，普纳替尼于日被美国FDA批准用于治疗对酪氨酸激酶抑制药耐药或不能耐受的慢性期、加速期或急变期慢性粒细胞白血病(CML)及费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)。日欧盟批准批准其用于相同的适应症。同时，在美国和欧盟被确立为治疗CML和Ph+ALL的罕见用药。主要用于治疗对达沙替尼(dasatinib)或尼洛替尼(nilotinib)治疗无效的患者，或不能耐受达沙替尼(dasatinib)或尼洛替尼(nilotinib)的患者，以及不适合伊马替尼(imatinib)后续治疗的患者。也可用于治疗具有基因突变(T315I突变)的患者，该基因突变使患者对伊马替尼、达沙替尼或尼洛替尼产生耐药。合成路线：从化合物S-1出发，NBS溴代，得到苄溴化合物S-2，随后使用N-甲基哌嗪取代得到化合物S-4，使用保险粉还原硝基得到苯胺化合物S-5，最后将苯胺化合物和酰氯S-6反应，得到酰胺化合物S-7。溴代杂环S-8通过Sonogashira偶联得到炔烃化合物S-9，TBAF脱去保护基，得到末端炔S-10，末端炔S-10再和碘代芳烃S-7进行Sonogashira偶联反应得到普纳替尼Iclusig(Ponatinib)合成路线：WOA2
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段建新 博士 研发EvofosfamideXiangtan University SIOC University of Florida
Staff Scientist Genesoft Inc.
Sr Director of Med. Chem Threshold Pharmaceuticals 2003-present日，Threshold制药的Evofosfamide获得了快速通道资格，用于治疗未经治疗的转移性和/或局部晚期软组织肉瘤（STS）从化合物S-1出发，氨基酰基保护得到S-2，NaH攫取α位质子，进攻甲酸乙酯，酸化后，引入醛基，S-3接着跟氨基腈缩合，脱掉N-酰基关环，迁移重排得到氨基咪唑化合物S-8，将氨基和亚硝酸钠反应转化为重氮盐，提高温度，亚硝酸根负离子亲核进攻重氮盐得到硝基化合物S-9,在碱性条件下酯基水解，得到酸S-10，随后在NEt3作用下和氯甲酸异丁酯反应，做成混合酸酐，通过NaBH4还原得到醇S-11，[使用NaBH4还原羧基的另外一个方法是和I2/ NaBH4]，得到S-11后，在DIAD/PPh3作用下通过Mitsunobu反应连接两个片段得到Evofosfamide。路线合成参考WOA2J. Med. Chem. 12–2420
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Trabectedin(曲贝替定)用于治疗晚期软组织肉瘤(advanced soft tissue sarcoma)，2007年EMEA(European Medicines Agency)批准其在欧洲首次上市。后又被批准在欧洲和加拿大等地区治疗复发卵巢癌。而FDA至今未批准其在美国上市。生产商Zeltia和Johnson and Johnson。Trabectedin(曲贝替定)是从海洋生物Ecteinascidia turbinata中分离出来的天然产物，但是其含量极低，仅有10(-6)-10(-7)% w/w。实际上，Trabectedin(曲贝替定)的来源是通过其类似物Cyanosafracin B半合成而来，而cyanosafracin B由生物发酵法获得公斤级的产物。由Cyanosafracin B开始的半合成路线如下。如果曲贝替定不是天然产物，人们是无论如何都不会想到从Cyanosafracin B去合成一个这样奇怪的东西。经过这么多步，其风险是无法承受的。好在人们可以直接从自然界获取，这也许正是天然产物成为药物中一个重要的组成部分的原因。Trabectedin(曲贝替定)的合成路线的合成路线如下：
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日美国食品药品监督管理局(FDA)批准Xtoro (非那沙星[finafloxacin]耳悬液)，用于治疗急性外耳道炎，常被称为游泳者耳。非那沙星原研合成路线参考：Use of 7-(2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-quinolone carboxylic acid and naphthyridon carboxylic acid derivatives for the treatment of Helicobacter pylori infections and associated gastroduodenal diseasesBayer Aktiengesellschaft
2000Patent:
US, 2000 ;Patent Family:
WO A1; EP; US; EP; US; ...非那沙星合成路线2参考：Patent:
US A1, 2003 ;Patent Family:
WO A1; EP; US A1; US; JP A; ...Tetrahedron Letters, 2009 ,
p. 2525 - 2528
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恩替卡韦是由美国施贵宝公司研发并于2005年在美国上市抗慢性乙肝病毒的一线药物对抑制乙肝病毒的DNA转录有非常好的疗效。根据流行病学调查表明，我国至少有8亿人感染过乙型肝炎，乙肝表面抗原携带率高达10.34%，也就是说越有1亿人为乙肝病毒携带者，这导致在恩替卡韦由几千万的销售量一直达到了近7 - 8亿。如何避开施贵宝的专利保护也成为近年来中国原料药和仿制药的一个大热点。根据欧洲专利局收录 WO98/09964 出现第一条完整的恩替卡韦合成路线到了WO 开始躲避原有专利设计了硅醚路线但是仍旧没有解决好第一篇专利的一些固有问题而且苯基二甲基氯硅烷等原料的生产困难导致此条路线非常高昂，而三氟化硼等高毒性试剂的运用以及大多数中间体都是油状物导致纯化难度增加而不适合工业化。到了TW 韩美药品公司 HANMI PHARM.CO.,LTD又开发出了正对手性边链改变了新的策略。发明人：李在宪博士设计了如下路线企图完全绕开初有设计在多次的手性生成和分子重拍等复杂玄妙的工艺后，到底这篇发自台湾的韩国公司的专利有多少可能性便成了迷，估计全合成大师尼克劳看了也要一头雾水。而同年已经嗅到药物销售甜头的施贵宝又在US奠定了新优化工艺后的小环合成方法非常强大有木有？一直到2014年施贵宝仍在继续对手型边链以硅醚基团的保护作出更细化的专利保护。眼看着海外巨头渐渐关上了仿制可能性的大门，经过国人不懈的努力终于看到了新恩替卡韦的可行性工艺路线：中国专利CN第一次用了价格较低的二苯基甲基氯硅烷作为替代原料，虽然只是简单一步必经已经迈出了国人的第一步，但是缺点是依然不能避免高毒高污染的三氟化硼。而苄醚衍生路线与硅醚的衍生路线探索仍旧在继续，这些可行性很高的合成路线也吸引了国内制药企业也纷纷加入到了新工艺路线的探索中如以下的工艺路线：A:B：截止2014年成功产业化恩替卡韦的国内公司主要有：1、 正大天晴药业股份有限公司2、 海南中和药业有限公司3、 江西青峰药业有限公司4、 苏州东瑞制药有限公司但复杂多样的边链合成策略使得恩替卡韦仍然充满了潜力可挖，截止14年恩替卡韦原料药市场价仍旧保持在12 - 13 万元每公斤。这使这个药效好、售价高、使用周期长的抗乙肝药在未来几年继续成为仿制药市场的热点。
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太牛了！多谢楼主！不过作为一名药学分析人员，我有几个小问题想请教,，盼指点？1，不同的药物有很多的“酸&陪伴，如甲磺酸伊马替尼，琥珀酸XXXX等等，想必研发人员肯定是在初期对这些酸进行筛选的，估计是对溶解度，晶型，合成的难易有影响，我想知道，如何为这些药物（如伊马替尼）匹配合适的酸（甲磺酸）？通过哪几个指标去筛选出来？2，在做药物稳定性的时候，很多老师通过结构式一眼就能看出来哪个官能团不稳定，会变化、变成什么样，酸碱氧化之类的。在长期、加速实验的时候能够有针对性的得出结论。晚辈在叹服之余，也想练就火眼金睛，无奈是药剂出身做药分，对药化是粗通皮毛而已。求指点，有没有什么杂志，或者书刊，或者神贴，好让晚辈拜读呢？？盼解答！谢谢！问题一见此帖 问题二，看看有机化学和药物化学
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天使猪 edited on
谢谢！不断学习中！
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化学粉，崇拜楼主
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天使猪 最近看到一个blog，感觉很有意思，分享给大家
早在2000年，“蓝色小药丸”万艾可(Viagra)登陆中国，并诞生了一个中国老百姓家喻户晓的热词“伟哥”。全球知名药企美国辉瑞公司生产的“伟哥”（商品名：万艾可 (Viagra), 通用名：枸橼酸西地那非(Sildenafil Citrate),台湾和香港注册名:威而刚)曾在中国市场独占鳌头，其专利保护将于今年7月1日(一说日)到期的消息，近来成为业界关注的焦点，这也意味着中国药 企可通过仿制方式进军垂涎已久的ED市场。目前，国内ED市场基本由辉瑞旗下“蓝色”万艾可、礼来旗下“黄色”希爱力以及拜耳旗下“橘红色”艾力达三分天下。最近，美国辉瑞的蓝色小药丸“伟哥”(商品名“万艾可”,通用名枸橼酸西地那非片)又开始在网络上热了起来，其吸引人眼球在于其在中国的ED（勃起功能障碍）用途专利保护正式到期，国内制药行业一场“抢仿”大战提前打响，包括白云山 、天方药业、常山药业、联环药业在内的10多家公司已经万事俱备，只欠生产批文这一东风。西地那非由美国辉瑞制药公司研发，最早是作为一个用于治疗心血管疾病的5-磷酸二酯酶抑制药而进入临床研究的。研究者希望西地那非能够通过释放生物活性物质一氧化氮舒张心血管平滑肌，达到扩张血管缓解心血管疾病的目的。但是临床研究显示，西地那非对心血管的作用并不能达到研究人员的预期，作为一个心血管药物，西地那非的表现是令人失望的，无法成长成为一个成功的治疗药物。1991年4月，西地那非的临床研究正式宣告失败，但受试者报告的一项副作用引起了研究人员的注意。研究员发现，治疗者在领过试药之后都不愿意交出余下的药物。追查之下，发现这一种药对病者的性生活有改善。在经辉瑞高层许可后，研究人员就西地那非对阴茎海绵体平滑肌的作用展开了研究，并于日获得美国联邦食品和药品管理局的上市许可，成为令辉瑞公司名声大噪的一个产品。其合成路线如下：参考路线：EP0463756A，US6469012，WOA1
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日，FDA批准了Medicine’s Company 的抗血小板注射剂坎格雷洛Cangrelor(Kengreal)上市，用于成人患者在经皮冠状动脉介入治疗过程中因凝血造成的冠状动脉堵塞。合成路线：该分子从2-mercaptoadenosine(S-1)出发，碱性条件下进攻氯代三氟丙基，得到化合物S-2,接下来使用Ac保护裸露的羟基以及氨基，得到化合物S-3，随后经过取代反应得到化合物S-4，经过碱性条件下脱出Ac保护基得到化合物S-5，S-5和三氯氧磷反应得到磷酰二氯随后水解得到膦酸S-6，S-6随后和CDI(羰基二咪唑)反应得到中间体S-7。S-7活性较高和二氯亚甲基二磷酸反应并转化成四钠盐坎格雷洛Cangrelor(Kengreal)。合成路线参考：WO
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日，美国FDA批准了诺华的HDAC抑制剂Farydak（通用名：panobinostat）上市，用于和硼替佐米、地塞米松联合使用，治疗之前接受过硼替佐米和一种免疫调节剂治疗但复发的多发性骨髓瘤。Farydak是首个获得FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤的HDAC抑制剂。组蛋白的乙酰化和去乙酰化修饰是基因转录调控的关键机制之一。前者由组蛋白乙酰转移酶（HAT）调控，后者通过组蛋白去乙酰化酶（HDACs）完成。HAT促使染色体的解聚，激活转录；而HDACs则封闭DNA，抑制转录过程。HAT/HDACs平衡的紊乱使基因表达失控，引起包括肿瘤、特发性肺纤维化（IPF）、慢性肾脏疾病、心力衰竭、系统性硬化等多种疾病。因为对肿瘤细胞的迁移、侵袭、和转移，以及肿瘤血管生成都起着重要作用，HDACs在过去二十年一直是一个热门的抗癌分子靶点。在Farydak之前，美国FDA已经在2006年10月和2009年11月分别批准了Vorinostat和Romidepsin两个HDAC抑制剂，用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）。Farydak是第3个获得FDA批准上市的HDAC抑制剂，但是首个获批用于治疗多发性骨髓瘤的HDAC抑制剂。（以上来自浮米网）合成路线：其合成路线见Scheme 1。首先苯肼S-1和2-戊酮S-2经过Grandberg (Fisher吲哚合成变种) 方法得到2-甲基吲哚化合物S-3(其反应机理见Scheme 2)。化合物S-3也可以通过另外两种路线获得(如Scheme 3所示)：通过2-甲基吲哚与草酰氯反应，胺解，随后LiAlH4还原得到，该方法所得到的产物纯度不高。另外一种是3-醛基吲哚和硝基甲烷缩合，再LiAlH4还原得到，该反应纯度和收率均比较理想，但是反应条件和上述相似，比较苛刻。得到S-3以后，和4-醛基肉桂酸甲酯缩合，现场还原得到按类化合物S-5，S-5与羟胺反应即得到Panobinostat (Farydak)。合成路线参考：Organic Process Research & Development ?725WO
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Lumacaftor的合成2-溴吡啶化合物S-1和芳基硼酸S-2通过Pd催化的Suzuki交叉偶联反应得到双芳基化合物S-3，随后将吡啶氧化为吡啶氮氧化合物S-4，S-4在Ms2O活化下，接受ethanolamine的亲核进攻，随后得到2-氨基吡啶化合物S-5。化合物S-6经过Red-Al还原/氯代/氰基取代得到化合物S-9，化合物S-9在碱性条件下和卤代烷烃反应得到环丙烷化合物S-10，随后水解在和SOCl2反应得到酰氯化合物S-11。得到化合物S-5和S-11后，通过两个片段连接汇聚合成化合物S-12，随后水解叔丁酯，得到Lumacaftor。参考路线：US8461342
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日，囊性纤维化(CF)领域的领导者Vertex制药公司近日在监管方面收获特大喜讯，该公司转型成败的关键产品——CF复方药物Orkambi(lumacaftor/ivacaftor)喜获FDA批准，用于12岁及以上CFTR基因存在双拷贝F508del突变的囊线纤维化(CF)患者。之前，FDA已授予Orkambi孤儿药及突破性药物资格并通过优先审查程序审批。CF是一种罕见的、危机生命的遗传性疾病，F508del突变是导致CF的最常见病因。此次批准，使Orkambi成为CF群体中数目最庞大的双拷贝F508del突变CF患者的首个治疗药物。然而该药的价格可不便宜，定价25.9万美元/年，预计到2020年，Orkambi 的销售额将达34亿美元。Orkambi由一个复方药，已上市产品Kalydeco(ivacaftor)和lumacaftor组成。Kalydeco是全球首个CF靶向治疗药物，于2012年在欧美上市，治疗携带不同CFTR突变的CF患者。我们首先介绍Kalydeco(Ivacaftor)的合成Kalydeco(Ivacaftor)于2012年1月31日获得美国食品药品管理局(FDA)批准，用于治疗囊性纤维化跨膜转导调节器（CFTR）基因发生了特定的G551D突变的年龄≥6岁的罕见囊性纤维化（CF）患者。苯胺S-1和乙氧亚甲基丙二酸二乙酯S-2高温下经过加成/消除得到化合物S-3，在PPA/POCl3关环得到化合物S-4，水解得到羧酸S-5。苯酚衍生物S-6经过保护酚羟基/硝化/脱保护/还原得到胺类化合物S-10。将S-5和S-10在多肽缩合试剂HATU存在下缩合得到Kalydeco(ivacaftor)。参考路线US
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据世界卫生组织2011年的统计数据，全球有3400万人携带有HIV病毒，数量非常巨大。自上世纪90年代中期以来，HIV阳性患者的一线治疗一般都是采用两种以上药物组合治疗的方法，即高活性抗反转录疗法（HAART），使用的药物包括非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）、核苷转录酶抑制剂（NRTIs）、整合酶抑制剂（InSTIs）以及蛋白酶抑制剂（IPs）。这种治疗方法可以有效降低患者的病毒承载量、维持免疫系统的正常功能，以及控制HIV阳性患者致命性的机遇性感染。但研究人员指出，仍然需要开发更多更有效的药物来延长患者的寿命、抗击药物耐药性以及降低副作用。Doravirine（图一）是正在开发的新一代非核苷类逆转录酶抑制剂候选药物之一，具有安全性高、耐受性好、高效等多种优点，并且与在给药方面较目前标准治疗方法简单。　　图一 Doravirine结构式　　最初开发的Doravirine合成工艺是为了满足其IIB期临床前毒理学研究的需要，其工艺路线依赖于官能团转化，缺乏汇聚性。为此，研究人员对Doravirine的合成路线进行了新的设计，其逆合成分析如下（图二）。在此路线中，研究人员试图从现成的前体药物中获得三氮杂环及吡啶母核。　　图二 Doravirine改进工艺逆合成分析　　3,4-二取代-2-吡啶酮是Doravirine特征性中心结构，一般情况下都是通过2-卤或者2-氧取代的吡啶来构建此片段。但是，选择性地制备不同取代的吡啶通常需要冗长的工艺路线，而且往往不能很有针对性地获得目标产物。之前有研究报道采用插烯酯3与氯乙腈通过Blaise反应成功合成了4-三氟甲基-2（1H）-吡啶酮，并成功进行了环化反应。本次研究中，研究人员就是从这一报道中获得灵感，进行了全新的工艺设计。　　研究人员指出，要把上面所设计的方法成功地应用于Doravirine的合成，首先需要探讨的问题是α取代的有机金属前体能否为吡啶酮提供C3位的芳基氧。起初（见图三），研究人员让α卤代酸酯4在锌粉及TMSCl条件下形成有机锌试剂，然后与插烯酯3反应形成Reformatsky加合物5。经过氨基化、环化、脱水得到吡啶酮6后再经多不反应成功获得了目标产物Doravirine。　　图三 最初尝试的Doravirine合成工艺路线　　这条工艺路线虽然成功的获得了目标产物，但却未能充分的把吡啶酮转化为Doravirine，造成了较大的原料浪费。但研究人员指出，其合成思路中采用了Reformatsky切断思想，用插烯酯3来引入三氟甲基，这是值得肯定和借鉴的。为了更好的运用此思想，研究人员需要寻找合适的芳基氧试剂来与亲核试剂结合，以便以更高产量获得目标产物Doravirine。为此，他们研究了7a-c三种芳基氧化合物在NaHMDS存在下与插烯酯3的缩合反应（见图四）。　　图四 芳基氧化合物与插烯酯3的缩合反应　　从图四数据可以看出，R基团分别为乙基、异丙基的7a、7b的反应产率不如R基团为正丁基的7c。但是，烯醇化合物8a-c下游化学反应发现，增加R基团的位阻会使吡啶酮10的产率下降。经过探究烯醇化合物的整体稳定性，研究人员指出，虽然产生吡啶酮10的整体收率较低，但是7c任然是合成吡啶酮10的首选。为了得到更高的产率的高效合成工艺路线，研究人员试图采用新技术--连续反应来解决烯醇不稳定的情况。　　连续反应如今逐渐被运用于越来越多的小分子合成工艺改进，其最大的优点之一就是能有效解决缩合反应中的粗放问题。但要实现从单一反应到连续反应的转变，酸碱性、溶剂、温度、化学计量比、浓度以及反应的持续时间等诸多参数都需要重新评估和修正。这将是一项艰巨的任务。为此，在进行流动反应器中评估之前，研究人员进行了1到5毫克级别的微型反应实验。这些微型反应可以被当做流动反应过程中小批量反应的&快照&，这主要是为了缩小优化参数的范围，减少工作量。这一探究发现，乙基酯7a与插烯酯3在1.5个当量的叔戊氧基钾、温度-20到-30度反应非常充分。　　接下来，研究人员设计了如下图五所示的流动反应器测试了连续反应过程。其中，一个7a与插烯酯3从一个加料口进入，叔戊氧基钾从另一加料口加入，并在一个T型混合气中混合后反应，然后导入另一个T型混合器中用磷酸缓冲液淬灭。这个连续反应得到非对应异构体8a的产率高达85%。得到的三级醇8a在三氟乙酸酐、三乙胺条件下会发生消除反应得到二烯烃9a。　　图五　　为了使工艺最更简化，研究人员探索了让缩合中间体直接转变成二烯烃的方法。进一步改进后的反应过程如图六，运用这种方法，可以无需消除步骤，直接获得高纯度的二烯。并且无需分离提纯即可进一步反应得到中间体10。　　图六　　然后，研究人员对中间体16的合成工艺进行了优化。碱介导的脱水环化是常用的1,2,4-三氮唑-3-酮的构建方法，在本工艺中，研究人员采用这种方法来构建中间体16。优化后的工艺路线见图七，研究人员采用氯甲酸苄酯11为原料，在甲胺溶液条件下得到甲氨基甲酸酯12，产率高达96%；化合物12与肼反应得到中间体13，无需分离纯化即发生酰基化反应得到关环中间体14，化合物14在碱性条件下发生关环反应记得到中间体15，进而用二氯亚砜进行氯代即得到关键中间体16。　　图七　　最后，在成功获得中间体10与16之后，默克公司的研发人员对二者进行的烷基化反应进行了优化，见图八。经过多个条件的尝试，最终确定在NMP、叔戊醇条件下，温度70摄氏度反应最佳，产率高达90%。　　图八　　总的来说，这次工艺优化成功的采用连续反应思维找到了Doravirine的一条全新且高效的合成工艺路线。此路线较之前的工艺路线更具汇聚性，且反应更适合工艺化大规模生产，为满足Doravirine不断扩大的研发及市场需求提供了保障。
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吗啉硝唑氯化钠注射液, 商品名为“迈灵达，日获批上市， 由江苏豪森医药集团自主研发, 于2014年获得国家局新药证书和药品注册生产批件，吗啉硝唑(迈灵达)是豪森公司第一个具有自主知识产权的1.1类创新药。 豪森公司于2002年开始该项目立项研究，历时12年，研发费用高达3000多万元。该品种曾获国家重大新药创制专项支持。豪森旗下1.1类创新抗菌药物迈灵达(吗啉硝唑)的化学结构吗啉硝唑为新型第三代硝基咪唑类药物，适应症为对吗啉硝唑敏感的厌氧菌所引起的外科感染和妇科感染。吗啉硝唑是硝基咪唑类抗厌氧菌类药物，同类药物包括替硝唑、甲硝唑和奥硝唑等。目前硝基咪唑类市场基本保持平稳，但也能看出降价和限抗对该市场有一定影响。吗啉硝唑属于注射剂，2014年样本医院硝基咪唑类注射剂年销售额3.39亿元，同比增长10%。其中，左奥硝唑作为新一代药物增长迅速，夺去了一部分奥硝唑的市场，而替硝唑和甲硝唑则市场份额萎缩。作为全新的硝基咪唑类药物，吗啉硝唑在产品特点和政策支持上都不低于左奥硝唑，有望取得更大的市场份额。豪森旗下1.1类创新抗菌药物迈灵达(吗啉硝唑)的合成路线 Synthesis of Hansohs antibiotic Morinidazole商品名：迈灵达?通用名:吗啉硝唑英文通用名:：Morinidazole化学名称：1-[3-（4-吗啉基）-2-羟丙基]-2-甲基-5-硝基-1H-咪唑MOA：Nitroimidazoles antibiotic适应症：吗啉硝唑应仅限用于治疗或预防已被证实或疑似易感病原体导致的感染。Indication：Pelvic Appendicitis规格：100ml：吗啉硝唑0.5g与氯化钠0.9g批准文号：国药准字H中国专利号码：CNC，CNC专利失效日期：日(CNC), 日(CNC)开发公司：江苏豪森医药(Hansoh)Morinidazole was approved by China Food and Drug Administration (CFDA) on February 24, 2014. It was developed and marketed as 迈灵达? by Hansoh Pharmaceutical.Morinidazole is a nitroimidazoles antibiotic indicated for the treatment of bacterial infections including appendicitis and pelvic inflammatory disease (PID) caused by anaerobic bacteria.迈灵达? is available as 100ml solution for intravenous injection, containing 0.5 g of free Morinidazole. The recommended dose is 500 mg (100 mL injection) twice daily every 6-8 hours continuously for 5-7 days.来源：1. 迈灵达?(吗啉硝唑氯化钠注射液)说明书, 江苏豪森药业股份有限公司[官网]2. WOA1.3. CN1981764A.4. Yingyong Huagong 2-854.5. Zhongguo Yiyao Gongye Zazhi 4-660.
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Verubecestat(MK-8931) is a small-molecule inhibitor of beta-secretase cleaving enzyme (BACE)1 and BACE2 in development by Merck for the treatment of Alzheimers Disease.默沙东阿尔茨海默氏症药物Verubecestat(MK-8931)的化学结构 Chemical Structure of Verubecestat(MK-8931), Mercks BACE Inhibitor for Alzheimers Disease The rationale of BACE inhibition is that it represents an upstream interference with the amyloid cascade and reduces cleavage of APP that leads to Aβ production. In April 2012, Phase I data on inhibitor MK-8931 was presented. This drug reduced Aβ CSF levels up to 92% and was well tolerated by patients [26]. In March 2013, data was added from a 1 week trial in 32 mild to moderate AD patients, showing CSF Aβ levels decreased up to 84% . In 2012, Merck launched the EPOCH trial, an 18-month Phase II/III trial comparing 12, 40, or 60 mg/day of MK-8931 given as once-daily tablets to placebo in patients with mild to moderate AD. The trial includes conventional cognitive and functional primary outcomes, as well as sub-studies for biomarker outcomes indicating change in brain amyloid and CSF tau levels, as well as change in brain volume. Further, in 2013, Merck began the APECS trial in 1,500 participants with prodromal AD. These patients have measureable cognitive deficits and a positive PET scan with the newly FDA-approved amyloid tracer flutemetamol, but are not functionally impaired. APECS will compare the 12- and 40-mg once-daily dose to placebo over 24 months.默沙东阿尔茨海默氏症药物Verubecestat(MK-8931)的合成方法 Synthesis of Verubecestat (MK-8931), Mercks BACE Inhibitor for Alzheimers DiseaseSources:Forman M, Tseng J, Palcza J, Leempoels J, Ramael S, Krishna G. The novel BACE inhibitor MK-8931 dramatically lowers CSF beta-amyloid peptides in healthy subjects: results from a rising single dose study (PL02. 004). 64th American Academy of Neurology Annual Meeting. Neurology, New O 2012. OpenURLForman MS PJ, Tseng J, Dockendorf M, Canales C, Apter J, Backonja M, et al. The novel BACe inhibitor MK-8931 dramatically lowers CSF Abeta peptide in patients with mild to moderate Alzheimers disease. In: The 11th International Conference on Alzheimer’s and Parkinson’s Disease. Florence, Italy. 2013.
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感谢楼主大神的分享。这样的整理贴可以出书
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楼主很牛。。。。。
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@天使猪 请问迈灵达的合成路线能不能再发一下，好像图片一直都不能显示，谢谢
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@天使猪 请问迈灵达的合成路线能不能再发一下，好像图片一直都不能显示，谢谢 帖子过期了，我也打不开了
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楼主高人，佩服佩服
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整理得很好哈
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