FDA有你不知道的“秘密”
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FDA有你不知道的“秘密”
1FDA简介FDA是食品药品监督管理局(Foodand Drug Administration)的简称，美国食品药品监督管理局，美国FDA是国际医疗审核权威机构，由美国国会即联邦政府授权，专门从事食品与药品管理的最高执法机关，其它许多国家都通过寻求和接收FDA的帮助来促进并监控其本国产品的安全。&食品药品监督管理局(FDA)主要由食品安全和实用营养中心(CFSAN)，药品评估和研究中心(CDER)，设备安全和放射线保护健康中心(CDRH)，生物制品评估和研究中心(CBER)，兽用药品中心(CVM)等机构组成。其中，药品评估和研究中心(CDER)旨在确保处方药和非处方药的安全和有效，在新药上市前对其进行评估，并监督市场上销售的药品以确保产品满足不断更新的最高标准。同时，该中心还监管药品的广告的真实性。严格监管药品，提供给消费者准确安全的信息。2FDA使用介绍FDA网站：https://www.fda.gov/在Drugs中可以检索FDA批准的药品信息，其将关于认证药品的详尽信息搜集于一个数据库，包括药品商标，消费者信息表，用药指南，药品缺陷，药品禁忌等信息。在Navigate the Drugs Section导航栏下，可以检索FDA批准药品的相关信息及FDA公布的指导原则，法规文件等。现以替格瑞洛片介绍FDA药品数据库网站的使用：替格瑞洛片英文名称：Ticagrelor&商品名：BRILINTA打开Drug Approvals and Databases(药品信息数据库)，该数据库包含了重要的信息。打开Drugs@FDA Search在红色检索框内，输入：Ticagrelor，点击Search；可以查询到该药品的规格，剂型，是否为原研制剂，生产厂家，NDA申请号，商品名称，说明书，临床等相关信息。在Products on NDA 022433中，可以查询到药品的规格，剂型以及是否为原研制剂。其中，RLD代表原研制剂，Yes代表是原研制剂，No代表非原研制剂。在Approval Date(s) and History, Letters, Labels, Reviews for NDA 022433中，可以查询到药品在FDA批准的日期，说明书以及临床等相关信息。打开Label(说明书)，在P11可以查询到该制剂原料的部分理化性质，制剂的辅料等相关信息。打开Review，有两个比较重要的文件，一个是Chemistry Review(s)，另一个是Clinical Pharmacology Biopharmaceutics Review(s)&。其中，Chemistry Review(s)主要介绍该药品的原料理化性质，晶型，BCS的种类等相关信息。在Clinical Pharmacology Biopharmaceutics Review(s)&中，主要包括该制剂的原辅料组成，临床等相关信息。打开Inactive Ingredient Search for Approved Drug Products Search，可以查询辅料的最大用量。打开Orange Book (Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations) Search，可以查询原研专利。在检索框内输入：Ticagrelor，点击Search打开N022433打开Patentand Exclusivity Information，可以查询与原研相关的专利3总结FDA数据库能够查询到药品的重要信息，在FDA数据库中可以查询到原料药的理化性质、药品的处方、临床数据等重要信息，对仿制药研发至关重要。&针对在美国上市的药品，可以按照该文章提供的方法进行文献资料调研并获取有用信息。&以上是我的对FDA网站使用的介绍，望大家批评指正。&声明：
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文档介绍：
Nature Review:2012年FDA新药审批分析
14:49 来源:丁香园作者:fyc5078
2012年是FDA新药批准的丰收年,癌症药物和孤儿药物的批准数量均再创新高。
美国食品药品管理局(FDA) 药物评价和研究中心(CDER)在2012年批准了39个新药,为15年来的新高。这也是自1997年以来,通过绿色通道审评批准新药数量最多的一年,全年新药批准数量比过去20年平均数量(平均每年批准30个新药;见表1)高出33%。药物评价和研究中心新药办公室主任John Jenkins说,从其它指标来看,新药审批流程还相对比较健康。举例来说,2012年首轮批准率(即经过初审就被批准的药物)大约在80%。“这比以前任何时候都高。”
出现这种高首轮批准率的原因,Jenkins推测可能与药物研发过程中监管机构与公司之间增加的互动有关,也与更高质量的申报资料,更少的'me-too'类药物(去年FDA批准的新药中有20个药物为首创药物)的申报以及更加清晰的效益/风险平衡有关。“我们在2011年同样也看到了比较高的首轮批准率,这是一件很有趣的现象:我们并没有改变药物审批的标准,所以我们只能说是药物审批流程的效率高、运行好。”Jenkins如是说。
如果新药首轮批准率保持在高位,根据2012年提交的新分子实体(NME)及生物制剂许可申请(BLA)的初始数据,可以预见2013年仍将是一个丰收年。2012年FDA收到43个新分子实体及新生物制剂许可申请,基本
与2011年提交的41个相持平。考虑到药物审评中的固有变数及审评日期与提出申请在时间上的滞后,Jenkins提醒不要以2012年的提交数量预测2013年的批准情况,但新药提交数量处于过去五年左右时间的最高水平也是非常令人鼓舞的。
不过美国财政赤字和政府支出削减或许会对药品审评工作造成一定的影响。今年,FDA的经费可能会受到影响,由此可能会波及药物的审评。“如果我们在经费上减少,那么我们将会继续按照情况的轻重缓急进行药物审评,如突破性疗法和优先审评药物以及孤儿药,”Jenkins说,“但我们不希望这种情况会真的出
表1:FDA自1993年以来每年批准的药品数量。药物评价与研究中心(CDER)自1993年批准新分子实体(NMEs)和生物制剂申请许可(BLAs)以来,2013年是美国食品和药品管理局(FDA) 在处方药消费者付费法案(PDUFA)协议框架下工作的首个完整年度。2002年生物制剂审批被被转移到CDER。生物制品评价和研究中心(CBER)批准的产品未被列入此次的新
公司的triglyceride-lowering icosapent没列入表格,因为FDA尚未认定该药物为新分子实体,Vivus公司的减肥药物Qysmia(芬特明和托吡酯)被划归为新复方而没列入表格。*审评分类为标准审评(S),优先审评(P)和孤儿药(O)。?生物制剂许可申请。5-HT ,5-羟色***;AMPA,氨***膦酸;
,钙激活***离子通道;CFTR,囊性纤维化跨膜传导调节蛋白;COPD,慢性阻塞性肺疾病;FLT3,fms相关酪氨酸激酶3基因;G-CSF,粒系集落刺激因子;GLP2,胰高血糖素像肽2;HGS,人类基因组科学公司;JAK,Janus激酶;mAb,单克隆抗体;MCPRF,梅奥诊所PET放射化学设施公司;MOA,作用机理;PDE5,5型磷酸二酯酶;PIGF,胎盘生长因子;NRTI,核苷类逆转录酶抑制剂;VEGF,血管内皮生长因子;VEGFR,VEGF受体。
癌症药物依然占据大头
近年来,癌症药物在FDA药物评价和研究中心药品批准列表上占有很高的比重(表1;在go.nature. com/xcSxQL可以看到生物制品评价和研究中心(CBER)在2012年批准的全部生物制剂,表1中这部分没有体现)。FDA在2012年批准了13个肿瘤药物(占批准总数的33%),高于2011年的8个(占2011年批准总数的22%)。其它有多个新分子实体的疾病治疗领域有胃肠病、呼吸系统及抗菌药物,但远不及肿瘤药物那样成功(见表2)。尽管对肿瘤药物研发的热情在制药行业已根深蒂固——考虑到产品研发线上处于临床阶段(Nature Rev. Drug Discov. 11, 17-18; 2012)肿瘤药物所占的比重,肿瘤药物在未来几年可能会继续占据获批药物的最大份额——但2012年肿瘤药物获批数量的异常增多也引发了一些行业观察人士对肿瘤药物研发存在泡沫的猜测。
“当癌症药物占比较多的时候,其它药物的占比就会相应下降,”美国马萨诸塞州波士顿塔夫茨大学药物开发研究中心副主任Chris Milne如是说。麦肯锡分析人士去年报道说,针对每个肿瘤靶点会平均开发出2.6
个独特化合物,而就整个药物研发线(Nature Rev. Drug Discov. 11, 435-436; 2012)来说,平均每个靶点只有1.7个化合物。但Milne补充说,几乎所有最新批准的癌症药物都获得了快速通道审评或者优先审评,这是FDA给予能在治疗中提供明显改善的试验药物的一种审评资格。因此,新的癌症药物仍还不能满足需要。Milne 说:“我还不认为肿瘤药物已经饱和。”
Jenkins补充说,“在肿瘤药物开发上,我们已经看到的一点是,这些药物的疗效正变得越来越好,”。例如,Ariad制药公司旗下的多重激酶抑制剂ponatinib是去年获批的三个治疗慢性粒细胞白血病新药中的一个,该药物能使54%的慢性粒细胞白血病患者获得主要细胞遗传学缓解,使70%的T315I突变患者获得主要细胞遗传学缓解,而T315I突变患者对上一代治疗药物已产生抵抗性。日益增加且比较明显的响应率使药物的效益/风险评估变得更加容易,在某种程度上也反应了治疗药物的靶点性质,以及药品开发人员筛选最可能响应药物
患者的能力。去年获批的癌症药物中为新作用机制的药物有基因泰克/Curis
用于治疗转移性或局部晚期基底细胞癌的Vismodegib。该药物是首个获批的Hedgehog信号传导通路抑制剂(Nature Rev. Drug Discov. 11, 257-258; 2012)。
获批新药名单上另一个经常谈论的主题是治疗罕有疾病的孤儿药。2012年,FDA批准了13个孤儿药(占全部获批药物的33%),在过去6年,孤儿药每年的批准数量能占获批新药总数的33-37%。但去年有相当比例的孤儿药同时也是癌症药物(
13个孤儿药中有6个癌症药物;而2011的11个孤儿药中有7个为癌症药物),这也更好地反应了癌症患者人群的层次。
Jenkins说:“我敢预言,我们将看到孤儿药获批的百分比会越来越高,”
表2:2012年获批药物的治疗领域。“其它”包括泌尿类药物,性健康类药物,血液病药物,风湿病药物,内分泌和皮肤病药物。
新兴制药公司正在崛起
2012年的最大赢家是辉瑞,辉瑞
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FDA指南中文版
（中英对照）美国 FDA 分析方法验证指南 1/52目录表 I. II. III. 导言……………………………………………………………………………… 背景……………………………………………………………………………… 分析方法的类型………………………………………………………………… A. B. 3 IV. C. 1 2 3法定分析方法……………………………………………………………. 3 可选择分析方法…………………………………………………………. 3 稳定性指示分析…………………………………………………………. 3 4对照品…………………………………………………………………………… A. B. C.对照品的类型……………………………………………………………. 4 分析报告单………………………………………………………………. 4 对照品的界定……………………………………………………………. 4 6 6V. VI.IND 中的分析方法验证………………………………………………………… NDA, ANDA, BLA 和 PLA 中分析方法验证的内容和格式…………………. A. B. C. D. E. F. G. H. L. J.原则………………………………………………………………………. 6 取样………………………………………………………………………. 7 仪器和仪器参数…………………………………………………………. 7 试剂………………………………………………………………………. 7 系统适应性实验…………………………………………………………. 7 对照品的制备……………………………………………………………. 7 样品的制备………………………………………………………………. 8 分析方法…………………………………………………………………. 8 计算………………………………………………………………………. 8 结果报告…………………………………………………………………. 8 9 9 9 10 11VII.NDA，ANDA,BLA 和 PLA 中的分析方法验证………………………………. A． 非法定分析方法………………………………………………………… 1． 验证项目……………………………………………………………. 2. 其它分析方法验证信息……………………………………………. a. 耐用性…………………………………………………………翻译：胡剀 整理：chenpq（中英对照）美国 FDA 分析方法验证指南 2/52b. c. 强降解实验…………………………………………………… 仪器输出/原始资料………………………………………… 11 11 13 15 153． 各类检测的建议验证项目…………………………………………. B． VIII. 法定分析方法……………………………………………………………统计分析………………………………………………………………………… A. B. C.总则………………………………………………………………………. 15 比较研究…………………………………………………………………. 16 统计………………………………………………………………………. 16 16 17 17 18IX. X.再验证…………………………………………………………………………… 分析方法验证技术包：内容和过程…………………………………………… A. B. C. 分析方法验证技术包…………………………………………………… 样品的选择和运输………………………………………………………各方责任…………………………………………………………………. 19 20XI.方法……………………………………………………………………………… A. B. C. D. E. F. G. H.高效液相色谱(HPLC) …………………………………………………… 20 气相色谱(GC) …………………………………………………………… 22 分光光度法，光谱学，光谱法和相关的物理方法……………………. 23 毛细管电泳………………………………………………………………. 23 旋光度……………………………………………………………………. 24 粒径相关的分析方法…………………………………………………… 溶出度…………………………………………………………………… 其它仪器分析方法……………………………………………………… 25 26 27 28 29 30 32附件 A：NDA，ANDA，BLA 和 PLA 申请的内容………………………………………… 附件 B：分析方法验证的问题和延误…………………………………………………… 参考文献…………………………………………………………………………………… 术语表………………………………………………………………………………………I. INTRODUCTION This guidance provides recommendations to applicants on submitting analytical翻译：胡剀 整理：chenpq（中英对照）美国 FDA 分析方法验证指南 3/52procedures, validation data, and samples to support the documentation of the identity, strength, quality, purity, and potency of drug substances and drug products. 1. 绪论 本指南旨在为申请者提供建议，以帮助其提交分析方法，方法验证资料和样品用于支持 原料药和制剂的认定，剂量，质量，纯度和效力方面的文件。 This guidance is intended to assist applicants in assembling information, submitting samples, and presenting data to support analytical methodologies. The recommendations apply to drug substances and drug products covered in new drug applications (NDAs), abbreviated new drug applications (ANDAs), biologics license applications (BLAs), product license applications (PLAs), and supplements to these applications. 本指南旨在帮助申请者收集资料， 递交样品并资料以支持分析方法。 这些建议适用于NDA， ANDA，BLA，PLA及其它们的补充中所涉及的原料药和制剂。 The principles also apply to drug substances and drug products covered in Type II drug master files (DMFs). If a different approach is chosen, the applicant is encouraged to discuss the matter in advance with the center with product jurisdiction to prevent the expenditure of resources on preparing a submission that may later be determined to be unacceptable. 这些原则同样适用于二类DMF所涉及的原料药和制剂。如果使用了其它方法，鼓励申请者 事先和FDA药品评审中心的官员进行讨论，以免出现这种情况，那就是花了人力物力所准备起 来的递交资料后来发现是不可用的。 The principles of methods validation described in this guidance apply to all types of analytical procedures. However, the specific recommendations in this guidance may not be applicable to certain unique analytical procedures for products such as biological, biotechnological, botanical, or radiopharmaceutical drugs. 本指南中所述的分析方法验证的原则适用于各种类型的分析方法。但是，本指南中特定 的建议可能不适用于有些产品所用的特殊分析方法，如生物药，生物技术药，植物药或放射 性药物等。 For example, many bioassays are based on animal challenge models, 39 immunogenicity assessments, or other immunoassays that have unique features that翻译：胡剀 整理：chenpq（中英对照）美国 FDA 分析方法验证指南 4/52should be considered when submitting analytical procedure and methods validation information. 比如说，许多生物分析是建立在动物挑战模式，免疫原性评估或其它有着独特特性的免 疫分析基础上的，在递交分析方法和分析方法验证资料时需考虑这些独特的性质。 Furthermore, specific recommendations for biological and immunochemical tests that may be necessary for characterization and quality control of many drug substances and drug products are beyond the scope of this guidance document. 而且，许多原料药和制剂的界定和质量控制所需的生物和免疫化学检测并不在本指南的 范围之内。 Although this guidance does not specifically address the submission of analytical procedures and validation data for raw materials, intermediates, excipients, container closure components, and other materials used in the production of drug substances and drug products, validated analytical procedures should be used to analyze these materials. 尽管本指南并不专门叙述原料，中间体，赋形剂，包装材料及原料药和制剂生产中所用 的其它物料的分析方法及分析方法验证资料的递交，但是应该应用验证过的分析方法来分析 检测这些物质。 For questions on appropriate validation approaches for analytical procedures or submission of information not addressed in this guidance, applicants should consult with the appropriate chemistry review staff at FDA. 对于本指南中未提及的关于分析方法验证和资料提交方面的问题， 请向FDA相关的化学评 审人员咨询。 This guidance, when finalized, will replace the FDA guidance for industry on Submitting Samples and Analytical Data for Methods Validation (February 1987). 本指南，一旦定稿，将取代FDA于1987年2月份发布的工业指南：分析方法验证所需提交 的样品和分析资料。 II. BACKGROUND Each NDA and ANDA must include the analytical procedures necessary to ensure the identity, strength, quality, purity, and potency of the drug substance and drug翻译：胡剀 整理：chenpq（中英对照）美国 FDA 分析方法验证指南 5/52product, including bioavailability of the drug product (21 CFR 314.50(d)(1) and 314.94(a)(9)(i)). II. 背景 每个NDA和ANDA都必需包括必要的分析方法以确保原料药和制剂的认定，剂量，质量，纯 度和效力，还包括制剂的生物利用度(21 CFR 314.50(d)(1) 和314.94(a)(9)(i))。 Data must be available to establish that the analytical procedures used in testing meet proper standards of accuracy and reliability (21 CFR 211.165(e) and 211.194(a)(2)). 必须要有资料来论证所用的分析方法是符合一定的准确度和可靠性标准的。 Methods validation is the process of demonstrating that analytical procedures are suitable for their intended use. The methods validation process for analytical procedures begins with the planned and systematic collection by the applicant of the validation data to support the analytical procedures. 分析方法验证是论证某一分析方法适用于其用途的过程。分析方法的验证过程是从申请 者有计划地系统性收集验证资料以支持分析方法开始的。 The review chemist evaluates the analytical procedures and validation datasubmitted in the NDA or ANDA. 审评化学家会对NDA或ANDA中的分析方法和验证资料进行评审。 On request from FDA, an NDA or ANDA applicant must submit samples of drug product, drug substance, noncompendial reference standards, and blanks so that the applicant's drug substance and drug product analytical procedures can be evaluated by FDA laboratories (21 CFR 314.50(e) and 314.94(a)(10)). 一旦FDA有要求，则NDA或ANDA的申请者必须提交制剂，原料药，非药典对照品和空白以 使FDA实验室能对申请者所用分析方法进行评审(21 CFR 314.50(e) and 314.94(a)(10))。 The FDA laboratory analysis demonstrates that the analytical procedures are reproducible by laboratory testing. The review chemists and laboratory analysts determine the suitability of the analytical procedures for regulatory purposes. FDA实验室的分析会论证该分析方法在实验室内是可以重现的。 审评化学家和实验室分析 家会从法规的角度确定该分析方法的适用性。 FDA investigators inspect the analytical laboratory testing sites to ensure that the翻译：胡剀 整理：chenpq（中英对照）美国 FDA 分析方法验证指南 6/52analytical procedures used for release and stability testing comply with current good manufacturing practices (CGMPs) (21 CFR part 211) or good laboratory practices (GLPs) (21 CFR part 58), as appropriate. FDA检查官会对分析实验室进行检查确保用于放行和稳定性实验的分析方法符合现行的 GMP（21CFR part 211) 和GLP (21 CFR part 58)。Each BLA and PLA must include a full description of the manufacturing methods, including analytical procedures, that demonstrate that the manufactured product meets prescribed standards of safety, purity, and potency (21 CFR 601.2(a) and 601.2(c)(1)(iv)). 每个BLA和PLA都必须要有详细的生产工艺描述，包括分析方法，以说明所生产的产品是 符合规定睥安全，纯充和效力标准的(21 CFR 601.2(a) and 601.2(c)(1)(iv))。 Data must be available to establish that the analytical procedures used in testing meet proper standards of accuracy and reliability (21 CFR 81 211.194(a)(2)). For BLAs, PLAs, and their supplements, the analytical procedures and their validation are submitted as part of the license application or supplement and are evaluated by the review committee. 必须要有资料证明所用的分析方法是符合一定的准确度和可靠性要求的(21 CFR 81 211.194(a)(2))。对于BLA，PLA及它们的补充，在所提交的许可证申请中应当要有分析方法 和方法验证这部分的资料，审评委员会会对这部分资料进行评审。 Representative samples of the product must be submitted and summaries of results of tests performed on the lots represented by the submitted sample must be provided (21 CFR 601.2(a) and 601.2(c)(1)(vi)). The review committee chair may request analytical testing by CBER laboratory analysts to evaluate the applicant=s analytical procedures and verify the test results. 需提供代表性样品及该样品所代表批号的检测结果总结(21 CFR 601.2(a) and 601.2(c)(1)(vi))。评审委员会主席会要求CBER实验室的分析人员进行分析实验对申请者的 分析方法进行评估，并确认其分析结果。 All analytical procedures are of equal importance from a validation perspective. In general, validated analytical procedures should be used, irrespective of whether they are for in-process, release, acceptance, or stability testing. Each quantitative翻译：胡剀 整理：chenpq（中英对照）美国 FDA 分析方法验证指南 7/52analytical procedure should be designed to minimize assay variation. 从验证的角度来看，所有的分析方法有着同样的重要性。一般来说，应当要应用已验证 过的分析方法，而不论其是被用于过程控制，放行，合格或稳定性实验。高等每个定量分析 方法时都应当要减少其分析误差。 Analytical procedures and validation data are submitted in the sections of the application on analytical procedures and controls. Recommendations on information to be submitted are included in sections III through IX and XI of this guidance. Information on submission of the methods validation package to the NDA or ANDA and samples to the FDA laboratories is provided in section X. 分析方法和验证资料应当摆在申请的分析方法和控制章节中提交。本指南的第III到IX 章和XI章给出了所需提供资料方面的建议。向FDA实验室提供样品和递交NDA和ANDA中的分析 方法验证资料的信息见第X章。 III. TYPES OF ANALYTICAL PROCEDURES A. Regulatory Analytical Procedure A regulatory analytical procedure is the analytical procedure used to evaluate a defined characteristic of the drug substance or drug product. The analytical procedures in the U.S. Pharmacopeia/National Formulary (USP/NF) are those legally recognized under section 501(b) of the Food, Drug, and Cosmetic Act (the Act) as the regulatory analytical procedures for compendial items. For purposes of determining compliance with the Act, the regulatory analytical procedure is used. III 分析方法的类型A. 法定分析方法 法定分析方法是被用来评估原料药或制剂的特定性质的。USP/NF中的分析方法是法定的 用于药典项目检测的分析方法。为了确认符合法规，需使用法定分析方法。 B. Alternative Analytical Procedure An alternative analytical procedure is an analytical procedure proposed by the applicant for use instead of the regulatory analytical procedure. A validated alternative analytical procedure should be submitted only if it is shown to perform equal to or better than the regulatory analytical procedure.翻译：胡剀 整理：chenpq（中英对照）美国 FDA 分析方法验证指南 8/52B. 替代分析方法 替代分析方法是申请者提出用于代替法定分析方法的分析方法。只有当一替代分析方法 相当于或优于法定分析方法时，才可以应用验证过的替代分析方法。 If an alternative analytical procedure is submitted, the applicant should provide a rationale for its inclusion and identify its use (e.g., release, stability testing), validation data, and comparative data to the regulatory analytical procedure. 如果提交了替代分析方法，申请者还应当提供其理由，并标明其用途（如，放行，稳定 性实验），验证资料及其与法定分析方法的对比资料。 C. Stability-Indicating Assay A stability-indicating assay is a validated quantitative analytical procedure that can detect the changes with time in the pertinent properties of the drug substance and drug product. C. 稳定性指示分析 稳定性指示分析是能检测出原料药或制剂的某些性质随着时间的延长而出现的变化的定 量分析方法。 A stability-indicating assay accurately measures the active ingredients, without interference from degradation products, process impurities, excipients, or other potential impurities。 稳定性指示分析能不受降解产物，工艺杂质，赋形剂或其它潜在杂质的影响而准确测定 其中的活性成分。 If an applicant submits a non-stability-indicating analytical procedure for release testing, then an analytical procedure capable of qualitatively and quantitatively monitoring the impurities, including degradation products, should complement it. Assay analytical procedures for stability studies should be stability-indicating, unless scientifically justified. 如果申请者递交了用于放行检测的非稳定性指示分析方法，则应当要有能定性和定量地 监测杂质，包括降解产物，的分析方法对其进行补充。稳定性试验中所用的含量分析方法应 当要有稳定性指示能力，除非有科学的理由能证明其合理性。翻译：胡剀 整理：chenpq（中英对照）美国 FDA 分析方法验证指南 9/52IV. REFERENCE STANDARDS A. Types of Standards A reference standard (i.e., primary standard) may be obtained from the USP/NF or other official sources (e.g., CBER, 21 CFR 610.20). If there are questions on whether a source of a standard would be considered by FDA to be an official source, applicants should contact the appropriate chemistry review staff. When there is no official source, a reference standard should be of the highest possible purity and be fully characterized. IV 标准品 A． 标准品的类型 可以从USP/NF处或其它官方(比如说，CBER，21CFR 610.20)获得标准品 (也就是一级对 照品)。如果不能确定一标准品的来源是否会被FDA认为是官方来源，申请者应当要向适当的 化学评审人员咨询。如果没有官方来源，则被用来作标准品的物质应当要有尽可能高的纯度， 并得到充分界定。 A working standard (i.e., in-house or secondary standard) is a standard that is qualified against and used instead of the reference standard. 工作对照品 (也就是内部标准品或二级标准品)是根据一级对照品标定的， 并用来代替一 级对照品的。 B. Certificate of Analysis A certificate of analysis (COA) for reference standards from non-official sources should be submitted in the section of the application on analytical procedures and controls. For standards from official sources, the user should ensure the suitability of the reference standard. The standard should be stored correctly and used within the established use interval. B． 分析报告单 对于非官方标准品， 在申请的分析方法和控制章节中应当要提供该标准品的分析报告单。 对于从官方获得的标准品，用户应当要确保标准品的适用性。应当正确储存标准品并在已确 定的时间段内使用该标准品。翻译：胡剀 整理：chenpq（中英对照）美国 FDA 分析方法验证指南 10/52C. Characterization of a Reference Standard Reference standards from USP/NF and other official sources do not require further characterization. A reference standard that is not obtained from an official source should be of the highest purity that can be obtained by reasonable effort, and it should be thoroughly characterized to ensure its identity, strength, quality, purity, and potency. C． 标准品的界定 从USP/NF及其它官方来源获得的标准品是不需要进一步界定的。非官方对照品要有尽可 能高的纯度，并进行充分地界定以确保其结构，剂量，质量，纯度和效力。 The qualitative and quantitative analytical procedures used to characterize a reference standard are expected to be different from, and more extensive than, those used to control the identity, strength, quality, purity, and potency of the drug substance or the drug product. Analytical procedures used to Draft ― Not for Implementation characterize a reference standard should not rely solely on comparison testing to a previously designated reference standard. 用于界定标准品的定性和定量分析方法应当要不同于用于控制原料药或制剂的结构，剂 量，质量，纯度和效力的分析方法，要比它们更深入。用于标准品界定的分析方法不应仅仅 是和先前的指定标准品进行比较实验。 Generally, this characterization information should include: A brief description of the manufacture of the reference standard, if the manufacturing process differs from that of the drug substance. Any additional purification procedures used in the preparation of the reference standard should be described. 一般来说，界定资料应当要包括： 标准品的简单工艺描述，如果其生产工艺是否于其相应的原料药的话。应当要叙述制备 标准品时所用的补充精制过程。 Legible reproductions of the relevant spectra, chromatograms, thin-layer chromatogram (TLC) photographs or reproductions, and other appropriate instrumental recordings. Data establishing purity. The data should be obtained by usingappropriate tests, such as TLC, gas chromatography (GC), high-pressure liquid翻译：胡剀 整理：chenpq（中英对照）美国 FDA 分析方法验证指南 11/52chromatography (HPLC), phase solubility analysis, appropriate thermometric analytical procedures, and others as necessary. 相关光谱图，色谱图，TLC照片及其它仪器输出的清晰复印件。 建立纯度的资料。应当要应用适当的检测方法来获得这些资料，比如说TLC，GC，HPLC， 相溶解分析，适当的热分析方法及其它必要的分析方法。 Appropriate chemical attribute information, such as structural formula, empirical formula, and molecular weight. Information to substantiate the proof of structure should include appropriate analytical tests, such as elemental analysis, infrared spectrophotometry (IR), ultraviolet spectrophotometry (UV), nuclear magnetic resonance spectroscopy (NMR), and mass spectrometry (MS), as well as applicable functional group analysis. Detailed interpretation of the test data in support of the claimed structure should be provided. 适当的化学性质资料，比如结构式，经验式和分子量等。结构确证资料应当要包括适当 的分析测试，比如元素分析，IR，UV,NMR和MS，及适用的官能团分析。还应当要提供具体的 结构解析资料。 A physical description of the material, including its color and physical form. Appropriate physical constants such as melting range, boiling range, refractive index, dissociation constants (pK values), and optical rotation. A detailed descriptionof the analytical procedures used to characterize the reference standard. 物理性质的描述，包括颜色和物理形态。 适当的物理常数，比如说熔程，沸程，折射率，离解常数(pK值)和旋光度。 用于界定标准品的分析程序的详细叙述。 For biotechnological/biological product reference standards, the recommendations on characterization information above may apply and should be considered. However, additional and/or different tests would be important to assess physicochemical characteristics, structural characteristics, biological activity, and/or immunochemical activity. 至于生物技术/生物产品的标准品，应当要考虑上述建议，可能可以应用。然而，其它确 定物理化学性质，结构特性，生物活性和/或免疫化学活性的补充检测和/或其它检测将是非 常重要的。翻译：胡剀 整理：chenpq（中英对照）美国 FDA 分析方法验证指南 12/52Physicochemical determinations may include isoform, electrophoretic, and liquid chromatographic patterns, as well as spectroscopic profiles. Structural characterization may include a determination of amino acid sequence, amino acid composition, peptide map, and carbohydrate structure. Biological and/or immunochemical activity should be assessed using the same analytical procedures used to determine product potency. 物理化学性质包括异构体，电泳和液相色谱行为及光谱性质等。结构界定可能包括氨基 酸序列，氨基酸组成，缩氨酸图和碳水结构。确定生物和/或免疫化学活性的分析方法应当要 和用来确定产品效力的分析方法一样。 These can include animal-based, cell culture-based, biochemical, or ligand/receptor-binding assays. While these tests may be needed for complete characterization of certain reference standards, specific recommendations for validation of biological and immunochemical tests are not contained in this guidance document. 这些分析方法可以包括基于动物的，细胞培养的，生物化学的或配位体/接受体螯合的分 析方法。如果这些检测需用于某些标准品的界定，生物和免疫化学检测的分析方法验证方面 的特殊建议并不在本指南的范围之内。 V. METHODS VALIDATION FOR INDs For an investigational new drug, sufficient information is required in each phase of an investigation to ensure proper identification, quality, purity, strength, and/or potency. The amount of information on analytical procedures and methods validation necessary will vary with the phase of the investigation (21 CFR 312.23(a)(7)). V．IND中的分析方法验证 对于IND而言，每个阶段的研究都需要有足够的资料以确保合适的认定，质量，纯度， 剂量和/或效力。所需的分析方法和方法验证方面的资料会随着研究的阶段变化而变化(21 CFR 312.23(a)(7))。 For general guidance on analytical procedures and methods validation information to be submitted for phase 1 studies, sponsors should refer to the FDA guidance for翻译：胡剀 整理：chenpq（中英对照）美国 FDA 分析方法验证指南 13/52industry on Content and Format of Investigational New Drug Applications (INDs) for Phase 1 Studies of Drugs, Including Well- Characterized, Therapeutic, Biotechnology-Derived Products (November 1995). 关于在第1阶段研究所需提交的分析方法和方法验证资料方面的指南，发起人可以参考 FDA的指南：药品（包括结构确定的，有疗效的，生物技术产品）第1阶段研究的IND申请的内 容和格式（1995年11月）。 General guidance regarding analytical procedures and methods validation information to be submitted for phase 2 or phase 3 studies will be provided in the FDA guidance for industry INDs for Phase 2 and 3 Studies of Drugs, Including Specified Therapeutic Biotechnology-Derived Products, Chemistry, Manufacturing, and Controls Content and Format, when finalized (draft guidance published April 1999). 关于在关于在第2和第3阶段研究所需提交的分析方法和方法验证资料方面的指南，发起 人将可以参考FDA的指南：药品（包括结构确定的，有疗效的，生物技术产品）第1阶段研究 的IND申请的CMC内容和格式（草案，1999年4月）。 All analytical procedures should be fully developed and validation completed when the NDA, ANDA, BLA, or PLA is submitted. 在递交NDA，ANDA，BLA或PLA时，所有的分析方法都应当要开发出来，并得到验证。 VI. CONTENT AND FORMAT OF ANALYTICAL PROCEDURES FOR NDAs, 230 ANDAs, BLAs, AND PLAs Any analytical procedure submitted in an NDA, ANDA, BLA, or PLA should be described in sufficient detail to allow a competent analyst to reproduce the necessary conditions and obtain results comparable to the applicant=s. Aspects of the analytical procedure that require special attention should be described. VI． NDA，ANDA，BLA和PLA中分析方法的内容和格式 NDA，ANDA，BLA和PLA中所提交的任一分析方法都应当要有详细的描述，以使合格的分析 人员能重现出所需的实验条件并获得和申请者相当的实验结果。应当要叙述分析方法中需要 特殊注意的地方。 If the analytical procedure used is in the current revision of the USP/NF or other FDA recognized standard references (e.g., AOAC International Book Of Methods) and翻译：胡剀 整理：chenpq（中英对照）美国 FDA 分析方法验证指南 14/52the referenced analytical procedure is not modified, a statement indicating the analytical procedure and reference may be provided rather than a description of the method (21 CFR 211.194). 如果所用的分析方法是USP/NF或其它FDA认可参考文献（如，&&AOAC国际方法汇编&&）中 且所参考的分析方法未经过修改的话，则需提供该分析方法的参引，而不用提供该分析方法 的描述（21 CFR 211.194）。 A description of analytical procedures from any other published sources should be provided, because the referenced sources may not be readily accessible to the reviewer. 对于从其它公开发表的文献上获得的分析方法，应当要对其进行叙述，因为评审官可能 并不能很方便的获得这些文献。 分析方法描述中需要包括的典型内容如下所示： A. Principle A statement of the principle of the analytical procedure should be included. For example, separation is based on isocratic reversed phase HPLC with detection by UV. B. Sampling The number of samples (e.g., vials, tablets) selected, how they areused (i.e., as individual or composite samples), and the number of replicate analyses per sample should be described. A．基本方法 应当要说明分析方法的基本方法。比如说是用等位反相 HPLC 进行分离的，检测器为 UV 检测器。 B．取样 需要叙述的有：所选样品的数目（比如，瓶，片等） ，它们是如何使用的（也就是，单独的或 是混合样品） ，每个样品分析的重复次数。 D. Equipment and Equipment Parameters A listing of all equipment (e.g., instrument type, detector, column type, dimensions) should be included, as well as a list of equipment parameters (e.g., flow翻译：胡剀 整理：chenpq（中英对照）美国 FDA 分析方法验证指南 15/52rate, temperatures, run time, wavelength settings). A drawing representing the experimental configuration (e.g., illustrating positions for a spray pattern analytical procedure) should be provided, when appropriate. C．仪器和仪器参数 需要叙述的有：仪器列表（比如，仪器类型，检测器，柱子类型，尺寸等）和仪器参数 （比如， 流速， 温度， 运行时间和设定波长等） 如果必要的话， 。 还要提供实验结构示意图 （比 如，阐述喷洒式分析方法的位置） 。 D. Reagents A list of reagents and their grades (e.g., USP/NF, American Chemical Society (ACS) Analytical Reagent) should be included. If in-house or modified commercial reagents are used, directions for their preparation should be included. Unstable or potentially hazardous reagents should be identified, and storage conditions, directions for safe use, and usable shelf life for these reagents should be specified. D．试剂 需要叙述的有： 试剂列表及其相应的规格 （比如： USP/NF， 美国化学社 （ACS） 分析试剂） 。 如果使用的是自制试剂或更改过的商业试剂，则应当要有其制备方法。对于不稳定的或有潜 在危险的试剂，应标明其储存条件，安全使用说明和使用周期。 E. System Suitability Testing System suitability test parameters and acceptance criteria are based on the concept that the equipment, electronics, analytical operations, and samples to be analyzed constitute an integrated system. System suitability testing ensures that the system is working properly at the time of analysis. Appropriate system suitability criteria should be defined and included in the analytical procedure. E．系统适应性实验翻译：胡剀 整理：chenpq（中英对照）美国 FDA 分析方法验证指南 16/52系统适应性实验参数和合格标准是建立基础是：仪器，电子元件，分析操作和待测样品 是个不可分割的整体。系统适应性实验确保系统在样品分析的时候能很好地运行。在分析方 法中应当要包括适当的系统适应性合格标准。 All chromatographic analytical procedures should include system suitability testing and criteria. Parameters typically used in system suitability evaluations are defined and discussed in the CDER reviewer guidance on Validation of Chromatographic Methods (November 1994). 所有的色谱分析方法都应当要有系统适应性实验及相应的合格标准。CDER 评审官指南&& 色谱分析方法的验证&&（1994 年 11 月）对用于评估系统适应性的典型参数进行了定义和讨 论。 System suitability testing is recommended as a component of any analytical procedure, not just those that involve chromatographic techniques. Regardless of the type of analytical procedure, testing should be used to confirm that the system willfunction correctly independent of the environmental conditions. For example,titration analytical procedures should always include the evaluation of a blank (commonly referred to as a blank titration). 建议系统适应性实验应成为所有分析方法的一部分，而不仅仅是色谱分析方法。无论是 哪类分析方法，都要采用实验来证实该系统能不受环境条件的影响而正确地运行。比如说， 滴定法一般来说需要进行空白实验。 F. Preparation of Standards Procedures for the preparation of all standard solutions (e.g., stock, working standard solutions, internal standards) should be included. F． 标准品的制备 要有所有标准品溶液（比如，储备液，工作对照品溶液，内部对照品溶液）的配制方法。 G. Preparation of Samples翻译：胡剀 整理：chenpq（中英对照）美国 FDA 分析方法验证指南 17/52Sample preparation for individual tests should be clearly described. Specific details should be provided for unusual sample preparations (e.g., solid-phase extraction, derivatization). G．操作过程 应当要按操作步骤对操作过程进行逐步叙述。叙述应当要适当包括如下信息：平衡时间， 样品进样顺序和系统适应性或启动参数。需标明不常见的危险。 I. Calculations Representative calculations, with a tabulation defining all symbols and numerical factors, and specific instructions for the calculation of degradation products and impurities should be included. Any mathematical transformations or formulas used in data analysis should be described in detail. These may include logarithmic transformations used to obtain a linear relationship from exponential data, or the use of multiple order regression analyses. I．计算 应当要提供代表性计算公式，并要列表说明所有符号和数字系数，及计算降解产物和杂质的 特殊使用说明。所有用于数据分析的数学转换或公式应详细描述。这些包括对数转换以获得 指数数据的线性关系，或多元回归分析的使用。 J. Reporting of Results J.结果报告1. GeneralThe format used to report results (e.g., percent label claim, weight/weight, weight/volume, parts per million (ppm)) including the specific number of significant figures to be reported should be provided. 1．通则 应该规定关键计算步骤中的数字单位（例如， ‘标签’标示量的百分比，W/W，W/L，ppm 等）2. Impurities Analytical ProceduresThe name and location/identifier (e.g., retention time (RT), relative retention time (RRT)) of impurities and the type of impurity (e.g., process, degradant,翻译：胡剀 整理：chenpq（中英对照）美国 FDA 分析方法验证指南 18/52excipient degradant) should be included in the analytical procedures for impurities in the drug substance and drug product. The detection limit (DL) or quantitation limit (QL) should be stated, as appropriate. The DL or QL can be set using the drug substance's detection response. 2．杂质分析规程 在有关药物成分和产品的杂质检测规程中，应当包括杂质的名称和检测位/标志（例如， 保留时间 RT，相对保留时间 RRT） ，以及杂质的种类（比如工艺降解产物，赋形剂降解产物） ， 如有可能，还应当指明检测限 DL 或定量限 QL。也可以在药物成分检测中设置 DL 和 QL。 Reporting of organic impurities should cover (1) specified identified impurities by name, (2) specified unidentified impurities by location/identifier, (3) any unspecified impurities, and (4) total impurities. The total organic impurities for the drug product or drug substance is the sum of all impurities equal to or greater than their individual QL. See recommendations regarding appropriate QLs in FDA impurities guidances (see references). Inorganic impurities and residual solvents should also be addressed. 有机杂质的报告中，应当包括：1、有记载的已经过确认的杂质的名称；2、有记载但未 经过确认杂质的（检测）位/标志；3、所有的没有记载的杂质，以及；4、总杂质。总有机杂 质是指所有达到或超过其自身定量限度的杂质的总量。在这里可以参考 FDA 杂质指南文章中 有关判定定量限度的内容（看后面的参考）。无机杂质和溶剂的残留，也应该被提到。 For the drug product, drug substance process impurities may be excluded from reporting if an acceptable rationale is provided in the sections on analytical procedures and controls. Drug product impurities from the drug product manufacturing process, packaging, and labeling should be addressed. 对于产品以及药物成分的工艺杂质也可以不包括在报告中，除非分析规程和控制环节中 描叙了一个可以被接受的原则，那么，在产品制造和包装过程中（包括贴签）产生的杂质就 要被提到。 The above reporting information may not be strictly applicable to all products (e.g., biological, biotechnological, botanical, radiopharmaceutical drugs), but any翻译：胡剀 整理：chenpq（中英对照）美国 FDA 分析方法验证指南 19/52significant process and product-related impurities should be determined and reported. 并不是所有产品（比如，生物制剂、生物工艺制剂、植物制剂、放射制剂）的报告都必 须严格按照以上谈到的内容来写，但是所有关键的工序以及产品相关的杂质都要有检测和报 告。 VII. METHODS VALIDATION FOR NDAs, ANDAs, BLAs, AND PLAs A. Noncompendial Analytical Procedures In an NDA, ANDA, BLA, or PLA, data must be submitted to establish that the analytical procedures used in testing meet proper standards of accuracy and reliability (21 CFR 211.194(a)(2)). Methods validation is the process of demonstrating that analytical procedures are suitable for their intended use. At the time of submission, the NDA, ANDA, BLA, or PLA should contain methods validation information to support the adequacy of the analytical procedures. VII．NDA，ANDA，BLA 和 PLA 中的分析方法验证 A．非药典分析方法 在 NDA，ANDA，BLA 或 PLA 中，应当要递交资料以说明检测中所用的分析方法是满足适当 的准确度和可靠性要求(21 CFR 211.194(a)92))。分析方法验证是个论述分析方法是适用于 其拟定用途的过程。在递交资料时，NDA，ANDA，BLA 或 PLA 中应当要包含分析方法验证资料 以支持分析方法的准确度。 The International Conference on Harmonisation (ICH) guidance Q2A Text on Validation of Analytical Procedures (March 1995) and Q2B Validation of Analytical Procedures: Methodology (November 1996) provide recommendations on validation of analytical procedures. Analytical procedures outside the scope of the ICH guidances should still be validated.翻译：胡剀 整理：chenpq（中英对照）美国 FDA 分析方法验证指南 20/52ICH 指导原则 Q2A：分析方法验证（1999 年 3 月）和 Q2B：分析方法验证：方法学（1996 年 11 月）给出了分析方法验证的建议。对于超出 ICH 指导原则范围的分析方法也是需要验证 的。 1. Validation Characteristics Applicants should submit information on the validation characteristics of their proposed analytical procedures (see ICH Q2A and ICH Q2B). Although not all of the validation characteristics are needed for all types of tests (see section VII.A.3), typical validation characteristics are: a)验证项目 申请者应当要送交其所拟定分析方法的验证项目方面的信息（见 ICH Q2A 和 ICH Q2B） 。尽管不是对于所有类型的分析方法都需要进行所有的验证项目（见第 VII.A.3 章） ，但还是有 典型的验证项目，如： Accuracy Precision (repeatability and intermediate precision) Specificity Detection limit Quantitation limit Linearity Range Robustnes 准确度 精密度（重复性和中间精密度） 专属性 检测限翻译：胡剀 整理：chenpq（中英对照）美国 FDA 分析方法验证指南 21/52定量限 线性 范围 耐用性2. Other Methods Validation Information Methods validation information should also include: Data to demonstrate the stability of all analytical sample preparations through the time required to complete the analysis. b) 其它验证资料 分析方法验证资料还应当要包括： 说明所有分析制备样品在完成分析所需的时间内的稳定性的资料。 Legible reproductions of representative instrument output or recordings (e.g., chromatograms) and raw data output (e.g., integrated areas), as appropriate. Instrument output for placebo, standard, and sample should also be provided (see section VII.A.2.c). 清晰可读的仪器代表性输出和记录资料（如色谱图）和原始资料输出（积分面积） 。安慰 剂，对照品和样品的仪器输出也都是需要提供的（见第 VII.A.2.c 章） 。 Representative calculations using submitted raw data, to show how the impurities in drug substance are calculated. Information from stress studies (see section VII.A.2.b). Impurities labeled with their names and location identifiers (e.g., RRT for chromatographic data) for the impurity analytical procedure. 代表性计算公式，以表明原料药中的杂质是如何计算的。 强降解实验资料（见第 VII.A.2.b 章） 。对于杂质分析方法，要标明杂质的名称和位置标识符（如，色谱中的相对保留时间 RRT） 。翻译：胡剀 整理：chenpq（中英对照）美国 FDA 分析方法验证指南 22/52For drug substances: A discussion of the possible formation and control of polymorphic and enantiomeric substances. Identification and characterization of each organic impurity, as appropriate. This information may not be needed for all products (e.g., botanicals). Other impurities (e.g., inorganics, residual solvents) should be addressed and quantitated. - 对于原料药： 1.讨论可能会形成的异构体并讨论异构体的控制。 对每个有机杂质进行适当的标识和界定。不是所有的产品（如，植物药）都需要这些资 料的。对于其它杂质（如无机杂质，残留溶剂） ，应当要进行说明并定量分析。 Recommendations on submitting information on impurities is provided in various FDA guidances such as the ICH guidance Q3A Impurities in New Drug Substances (January 1996). A list of known impurities, with structure if available, including process impurities, degradants, and possible isomers. 1.递交杂质方法的资料可参考很多 FDA 的指导文件，如比 ICH 指导原则 Q3A 新原料药中的杂质（1996 年 1 月） 。2.已知杂质列表，包括工艺杂质，降解产物和可能的异构体。如果知道结构的话，也需提供。 For drug products: A degradation pathway for the drug substance in the dosage form, 419 where possible. Data demonstrating recovery from the sample matrix as illustrated Data demonstrating that neither the freshly prepared norby the accuracy studies.the degraded placebo interferes with the quantitation of the active ingredient. ICH Q2A and Q2B address almost all of the validation parameters. Areas that should be provided in more detail are described below.翻译：胡剀 整理：chenpq（中英对照）美国 FDA 分析方法验证指南 23/52- 对于制剂： 1.原料药在制剂中可能的降解途径。 2.通过准确度实验论证的样品回收率资料。 3.要有资料论证无论是新制的安慰剂还是分解了的安慰剂都不会影响活性成分的定量分析。 ICH Q2A 和 ICH Q2B 几乎对所有的验证参数都进行了论述。下面论述的是那些还需要更详细地进行论述的方面。 a. Robustness Robustness, a measure of the analytical procedure's capability to remain unaffected by small but deliberate variations, is described in ICH Q2A and Q2B. Such testing should be performed during development of the analytical procedure and the data discussed and/or submitted. In cases where an effect is observed, representative instrument output (e.g., chromatograms) should be submitted. a.耐用性 ICH Q2A 和 ICH Q2B 对耐用性是有论述的，它衡量的是分析方法在细微的变化下不受影响的能力。该实验应当是在分析方法开发过程中进行的，对实验结果进行讨论和/或递交。 如果观察到有影响，需提供代表性仪器输出（如色谱图） 。 b. Stress Studies Degradation information obtained from stress studies (e.g., products of acid and base hydrolysis, thermal degradation, photolysis, oxidation) for the drug substance and for the active ingredient in the drug product should be provided to demonstratethe specificity of the assay and analytical procedures for impurities. The stress studies should demonstrate that impurities and degradants from the active ingredient and drug product excipients do not interfere with the quantitation of the active ingredient. Stress studies are described in various FDA guidances relating to the stability of drug products (see references). The design of the stress studies and the results should be submitted to the stability section of the application.翻译：胡剀 整理：chenpq（中英对照）美国 FDA 分析方法验证指南 24/52Representative instrument output (e.g., chromatograms) and/or other appropriate data (e.g., degradation information obtained from stress studies) should be submitted in the sections on analytical procedures and controls. a.强降解实验 应当要提供通过对原料药和制剂中的活性成分进行强降解实验（比如，酸性水解和碱性 水解，热分解，光分解和氧化作用）得到的降解信息，以论述含量分析和杂质分析所用分析 方法的专属性。强降解实验要论述的是活性成分和制剂中的赋形剂中的杂质和降解产物不会 对活性成分的定量分析产生干扰。FDA 很多关于药品稳定性的指导原则都对强降解实验进行 了论述。 在申请的稳定性一章中应当要提供的资料有：强降解实验设计和实验结果。而代表性仪 器输出（如：色谱图）和/或其它资料（强降解实验中所得的降解信息）应当要提供在分析方法和控制 一章中。c. Instrument Output/Raw Data i. Organic Impurities Representative data should be submitted to support an assessment of the organic impurities. Representative data for residual solvents are generally not needed. Instrument output and the raw numerical values (e.g., peak area) with appropriate identification and labeling (e.g., RT for chromatographic peaks, chemical shift (d) and coupling constant (J) for NMR) should be provided. The impurity profile should be assessed at the quantitation limit and the instrument output provided. Additional information should be provided to confirm that the impurity profile is adequately characterized. For example, a representative chromatogram using detection at a low wavelength, such as 205 nm, and double the proposed total run time could be submitted to support the specificity of the analytical procedure. C.仪器输出/原始资料 i.有机杂质翻译：胡剀 整理：chenpq（中英对照）美国 FDA 分析方法验证指南 25/52应当要提供代表性资料以支持有机杂质的评估。一般来说，是不需要残留溶剂的代表性 资料的。仪器输出和原始数值（比如，峰面积）及合适的标记和标注（比如，色谱峰的保留 时间，核磁共振的化学位移和耦合常数）都应当要提供。根据所提供的定量限和仪器输出对 杂质情况进行评估。还应当要提供其它资料以确认杂质情况得到了充分地界定。比如说，比 如说，代表性图谱选用的检测波长是 205nm，则可以将拟定的运行时间延长至两倍以支持分 析方法的专属性。 For quantitation purposes, the response factor of the drug substance may be used for impurities without a reference standard. In cases where the response factors are not close, this practice may still be acceptable, provided a correction factor is applied or the impurities are, in fact, being overestimated. Acceptance criteria and analytical procedures used to estimate identified or unidentified impurities often are based on analytical assumptions (e.g., equivalent detector response). Assumptions should be discussed and justified. 在定量分析时，原料药的响应因子可用于没有相应对照品的杂质。如果响应因子不接近 的话，只要应用了较正因子或或者杂质实际上是被高估的话，这样做也是可行的。用于评估 指定杂质或未指定杂质的合格标准和分析方法经常都是基于分析假设的（比如，相当的检测 器响应） 。应当要对这些假设进行讨论和合理性说明。 ii. Drug Substance Data should be submitted showing the separation and detection of impurities using spiked or stress samples. Complete impurity profiles as graphic output (e.g., chromatograms) and raw data (e.g, integrated peak areas) of representative batches should be submitted in the sections on analytical procedures and controls for the drug substance. For ANDAs and related submissions, appropriate information for the batches used in the biobatch or submission batch should be provided. All responses (e.g., peaks) should be labeled. The analytical procedure used should be capable of differentiating changes, if any, between past and present batches. The quantitation limit and the type of翻译：胡剀 整理：chenpq（中英对照）美国 FDA 分析方法验证指南 26/52organic impurity (e.g., degradant, process impurity) should be stated. The analytical procedure number, batch number, manufacturing date and site, and date of analysis should be provided. 原料药 应当要提供加样分析资料和强降解样品分析资料以表明杂质的分离和检测。在原料药的 分析方法和控制一章中，应当要以图形输出的形式（比如：色谱图）提供代表性批号完整的 杂质情况和原始数据（比如，积分峰面积） 。对于 ANDA 和相关的递交，用于生物利用度研究 的批次（biobatch）或者提交批次（submission batch）的相关资料应当要提供。所有的响 应（比如，色谱峰）都应当要进行标注。 所用的分析方法应当要有能力区分先前批次和当前批次之间的变化，如果有这些变化的 话。应当要说明定量限和有机杂质的类型（比如：降解物，工艺杂质） 。还需提供分析方法编 号，批号，生产日期和生产地点及分析日期。 iii. Drug Product Information such as instrument output (e.g., chromatograms) and raw data (e.g., integrated peak areas) from representative batches under long-term and accelerated stability conditions, and stressed samples should be submitted in the sections on analytical procedures and controls of the drug product. For ANDAs and related submissions, appropriate information for the biobatch or submission batch should be provided. References to the raw data (e.g., chromatograms) should be included in the stability section of the application. 制剂 在制剂的分析方法和控制一章中，应要当提供的资料有：代表性批号在长期和加速稳定 性实验条件下及强降解实验条件下的仪器输出（如，图谱）和原始资料（如峰面积） 。对于 ANDA 和相关递交，应当要提供生物利用度实验批次或递交批次的适当资料。在申请的稳定性 章节中应当要引用原始资料（比如：图谱） 。 At a minimum, the submission should include instrument output and raw data for翻译：胡剀 整理：chenpq（中英对照）美国 FDA 分析方法验证指南 27/52release testing and at the latest available time point for the same batch. All responses (e.g., peaks) should be labeled and identified. In addition, the analytical procedure number, batch number of the drug product, manufacturing date, date of analysis, source and batch number of drug substance, manufacturing site, and container/closure information should be provided. The analytical procedures used should be capable of differentiating changes, if any, between past and present batches. The quantitation limit and the type (e.g., degradant, leachables from packaging) should be reported. Multiple methodologies can be used. 至少，递交材料中应当要包括放行检测(Release testing)的仪器输出和原始资料. 需标 注所有的响应信号（如色谱峰） 。此外，还要提供，分析方法编号，制剂的批号，生产日期， 分析日期，原料药的来源和批号，生产地点及容器/密闭系统信息。如在过往批次和现批次之 间存在差异的话，所用的分析方法应当要有能力区分出来。应当要报告检测限和类型（如， 降解物，包装时的漏出物） 。 2. Recommended Validation Characteristics for Types of Tests Table 1 is a summary of the validation characteristics that should be addressed during validation of different types of analytical procedures. The same methodology can be used for several purposes. The validation information should support the intended purpose of the test. For example, if Raman spectroscopy is the methodology selected to quantitate polymorphic forms as impurities, or chiral HPLC for enantiomeric impurities, the recommended validation characteristics in Table 1 under quantitative testing for impurities would apply. However, if Raman spectroscopy or chiral HPLC are used for the purpose of identification or as specific tests, the recommended validation characteristics listed for those types of tests would apply. a) 各类检测的推荐验证项目 表 1 概述了在不同分析方法的验证过程中所需要的验证项目。 同一分析方法可用于多个用途。 验证资料需要能支持该分析方法的拟定用途。比如说，如果拉曼光谱用于定量分析多晶型杂 质， 或手性 HPLC 用于分析异构体杂质， 则要应用表 1 中杂质定量分析 中所推荐的验证项目。翻译：胡剀 整理：chenpq（中英对照）美国 FDA 分析方法验证指南 28/52然而，如果拉曼光谱或手性 HPLC 被用于鉴定或特征实验的话，则要应用表 1 中所推荐的这些 类型的验证项目。 表 1：不同类型检测的推荐验证项目 杂质检测 测类型/验证项目 鉴别 定量 准确度 精密度－重复性 精密度－中间精密度 专属性 检测限 定量限 性 范围 耐用性 NOTE: － － － ＋2 － － － － － ＋ ＋ ＋ ＋ －3 ＋ ＋ ＋ ＋ 限度 － － － ＋ ＋ － － － －3 含量分析： 溶出度 （仅 用于检测） 含量/效价 ， ＋ ＋ ＋1 ＋5 － － ＋ ＋ ＋ ＋4 ＋4 ＋4 ＋4 － － － － ＋4 特殊分 析Signifies that this characteristic is not normally evaluated. + Signifies that this characteristic is normally evaluated. 1 In cases where reproducibility has been performed, intermediate precision is not needed. 2 Lack of specificity for an analytical procedure may be compensated for by the addition of a second analytical procedure. 3 May be needed in some cases. 4 May not be needed in some cases. 5 Lack of specificity for an assay for release may be compensated for by impurities testing.注： －：表示通常不需要验证的项目。翻译：胡剀 整理：chenpq（中英对照）美国 FDA 分析方法验证指南 29/52＋：表示通常需验证的项目。 1：假如已经论证了重现性，可不需要再论证中间精密度。 2：如果一分析方法缺少专属性的话，则需要另一分析方法进行补偿。 3：有些情况下是需要的。 4：有些情况下是不需要的。 Identification Identification analytical procedures may include tests such as IR, differential scanning calorimetry (DSC), X-ray diffraction (XRD), UV, and HPLC retention time. A specific identification test should be included for the active ingredient whenever possible. In cases where a nonspecific identification analytical procedure is proposed for the active ingredient, two independent analytical procedures are generally sufficient, if justified. For other identification tests (e.g., a chiral HPLC retention time as confirmation for the presence of an enantiomer, chloride test for a counterion) a single test is acceptable. This concept of the number of identification tests is applicable to both the drug substance and drug product. a. 鉴别 定性分析方法有：红外(IR)，差示热分析(DSC)，X-射线衍射(XRD)和 HPLC 保留时间。对 于原料药，尽可能要有专属性强的鉴别实验，如果用的是专属性不强的定性分析方法，则通 常来说运用两个独立的分析方法应当是足够的。 对于其它的一些定性分析方法(如， 手性 HPLC 的保留时间用于确认是否存在异构体，平衡离子的氯化物实验)，就一个检测也是可可行的。 定性实验数目的概念既适用于原料药，也适用于制剂。 b. Impurities The validation characteristics under quantitative testing for impurities, as described in Table 1, apply, regardless of which methodology is used to quantitate impurities. If the same analytical procedure is proposed as a limit test, validation characteristics under limit testing for impurities will apply. b. 杂质翻译：胡剀 整理：chenpq（中英对照）美国 FDA 分析方法验证指南 30/52对于杂质定量分析，无论其是用什么方法来分析杂质的，都应当要验证表 1 中杂质定量分析 项下所说的相应验证项目。如果同样的方法还用做定性检测的分析方法的话，则要对表1 中杂质定性分析 项下的验证项目进行验证。 c. Assay Assay includes the content of the active ingredient, preservative (if used), and measurement of content in dissolution and content uniformity samples. c. 含量 含量分析包括活性成分的含量，所用到的防腐剂的含量，及溶出度和含量均匀度检测样 品的含量测定。 d. Specific Tests Specific tests to control the drug substance, excipient, or drug product can include tests such as particle size analysis, droplet distribution, spray pat tern, dissolution (excludes measurement), optical rotation, and methodologies such as DSC, XRD, and Raman spectroscopy. The validation characteristics may differ for the various analytical procedures. For example, accuracy, repeata bility, intermediate precision and robustness should be evaluated for molecul ar size distribution gel permeation chromatography (GPC). d. 特定实验 用于原料药，赋形剂或制剂控制的特定检测包括粒径分析，雾化状态，溶出度，旋光度 和比如 DSC，XRD 及拉曼光谱等方法。不同的分析方法所需的验证项目是不尽相同的。比如 说，对于凝胶渗透色谱(GPC)，需要考察其准确度，重复性，中间精密度和耐用性。 e. Compendial Analytical Procedures The suitability of a compendial analytical procedure must be verified under actual conditions of use (21 CFR 211.194(a)(2)). Information to demonstrate that USP/NF analytical proced ures are suitable for th e drug product or drug substance should be included in the submission. Informati on on the specificity, in termediate precision, and stability of the sample solution should be included. C ompendial assay analytical procedures may not be stability-indicating, and this should be considered when developing the specificat ion (see section III.C). For compendial items, additional analytical procedures, such as impurities or osm olality, may be requested to support the quality of the drug product or drug substance. Th ese additional analytical翻译：胡剀 整理：chenpq（中英对照）美国 FDA 分析方法验证指南 31/52procedures should be validated (see section VII.A). e．药典分析方法 需根据实际使用条件确认药典分析方法的适用性(21CFR 211.194(a)(2))。 在申请中应当 要提供药典分析方法适用于该药品或原料药分析的论证资料。还应该要包括专属性，中间精 密度，和样品溶液稳定性方面的资料。药典含量分析方法可能是没有稳定性指示能力的，因 此在开发质量标准的过程中因当要考虑这个(见第 III.C.章)。对于药典项目，可能需要补充 方法，比如杂质或渗透度，来控制制剂或原料药的质量。这些补充方法也是需要验证的(见第 VII.A.章)。VIII. STATISTICAL ANALYSIS A. General Methods validation includes an assessment of the adequacy of the analytical procedure. Statistical anal ysis (e.g., linear regression analysis, relative standard deviation) of methods validation data is often us ed to demonstrate the validity of the method. The statistical procedures for the analysis of the validation data should be determined prior to the start of any validation study. The procedure followed, including th e amount of data to collect and the criteria used in determining the acceptability of the analytical proced ure, should be specified. The raw methods validation data and statistical procedures used to analyze the raw data should be provi ded and discussed in the sections on analytical procedures and controls. All statistical procedures used in the analysis of the data should be based on sound principles and be suitable for evaluating the dataset.VIII. 统计分析 A．基本原则 分析方法验证包括分析方法充分性的评估。经常对分析方法验证资料进行统计分析(比 如：线性回归分析，相对标准偏差)以说明方法的正确性。在开始分析方法验证之前，应当就 要确定用于验证资料分析的统计方法。还应当要规定所要遵循的程序，包括所需采集的数据 量和确定分析方法合适性的合格标准。 应当要在分析方法和控制章节中提供和讨论分析方法验证原始资料和所用的统计方法。 所有用于数据分析的统计程序都应当是科学的，并适用于评估该数据群的。B. Comparative Studies Comparative studies are performed to evaluate intermediate precision (e.g., different equipment, analys ts, days). Compa rative studies are also used to evaluate between laboratory variability (i.e., reproducibility) when an ana lytical procedure is used in more than one laboratory or to compare and evaluate the precision and accuracy of two analytical p rocedures (e. g., regulatory analytical procedure and an alternative analytical procedure). When comparative studies are performed, homo geneous samples from the same batch should be used, if feasible. Comparative results should be statisticall y analyzed and discussed and any bias explained.B.对比研究翻译：胡剀 整理：chenpq（中英对照）美国 FDA 分析方法验证指南 32/52开展对比研究以评估中间精密度(如，不同设备，不同分析员，不同天等)。当一分析方 法会在多个实验室应用时，或要比较和评估两个分析方法(比如，法定分析方法和替代分析方 法)的精密度和准确度时，也会进行对比研究以评估实验室间的差异(也就是，重现性)。在进 行对比研究时，应当要尽可能地使用同一批号的均匀样品。需对对比研究的结果进行统计分 析和讨论，并对偏差进行解释。C. Statistics For information on statistical techniques used in making comparisons, as well as other general informat ion on the interpretation and treatment of analytical data, appropriate literature or texts should be c onsulted (see references) .C.统计 关于用于对比分析的统计技术资料，和用于分析数据处理和解析的其它基本资料，可参 见相关的文献(见参考文献)IX. REVALIDATION When sponsors make changes in the analytical procedure, drug substance (e.g., route of synthesis), or d rug product (e. g., composition), the changes may necessitate revalidation of the analytical procedures. Revalidation shoul d be performed to ensure that the analytical procedure maintains its characteristics (e.g., specificity) and to demonstrate that the analytical pr ocedure continues to ensure the identity, strength, quality, purity, and potency of the drug substance and drug product, and the bioavailability of the drug product. The degree of revalidation depends on the nature of the change. W hen a different regulatory analytical procedure is substituted (e.g., HPLC for titration), the new procedure should be val idated (see secti}