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重症病人中的出血和凝血病（二）
（本篇文献系统阐述了重症病人的出血及凝血病，是一篇不可多得的好文章，坐下来仔细研读，会有收获的！重症行者翻译组最新作品，欢迎转载，转载注明“转自重症医学，感谢重症行者翻译组”）重症病人中的出血和凝血病（二）血小板减少症病理生理机制血小板生成减少或血小板破坏增加（免疫或非免疫原因），以及血小板在脾内滞留，可引起血小板减少症。在ICU病人中，约20%的内科病人和1/3的外科病人发生此情况。导致此情况常常是多种原因。血小板减少症病人比血小板计数正常病人病情更重，同时有更高的疾病严重性评分。表3列出了重症医学科中血小板减少症的鉴别诊断。通过此表重要的是能够鉴别哪些血小板减少症需要进行特殊紧急的处理（例如肝素诱导的血小板减少症和血栓性血小板减少性紫癜）。药物诱导的血小板减少症是一个诊断难题，因为重症病人经常接受到多种药物治疗，这些药物可以引起血小板减少症。对于病情稳定患者，把血小板输注阈值设定为10,000/mm3，既能有效止血，又能有效减少对血小板输注需求。病人伴有持续血小板生成障碍，如病态造血或再生障碍性贫血，在血小板计数低于5,000/mm3至10,000/mm3时，可以依然没有严重出血。然而，对于止血异常、血小板转化降低或血小板功能减弱的病人应该设置更高的血小板输注阈值。如果病人处于活动性出血，应维持血小板计数在50,000/mm3。对于存在或已出现中枢神经系统出血风险的病人，尽管缺乏数据支持，但常推荐血小板计数大于100,000/mm3。标准血小板计数是由细胞计数器根据细胞大小分类得出的，但是大的血小板可能与红细胞大小一样，并且因此被分类为红细胞。因此，一种免疫方法应用流式细胞计量术通过检测出血小板抗原的标记物，可以有助于提供真实的血小板计数。输注血小板可导致免疫不应性是由于抗HLA抗体的形成，尽可能使用HLA配对的血小板，在输注血小板后将产生出更好的血小板计数。免疫学因素一般来说，近期有手术史的血小板急剧减少考虑免疫学因素或输血不良反应（输血后紫癜或药物诱发的血小板减少）32。肝素引起的血小板减少性血栓是一种不常见的，一过性的，由药物诱发的自身免疫性凝血障碍，原因是形成的IgG抗体，通过形成血小板因子4-肝素复合物抗体，导致血小板的活化。表3：ICU血小板减少的鉴别诊断首先，回答下面的问题排除假性血小板减少：是血标本凝固了吗？通过收集样本（有枸橼酸盐等抗凝剂）检查EDTA依赖的血小板抗体是否存在如果假性血小板减少已排除，则回答下述问题：患者服用过可降低血小板数量的药物吗？检查以下几条：肝素可诱发肝素相关性血小板减少症Ⅱb/Ⅲa受体阻滞剂（阿西单抗、埃替非巴肽、替罗非班等）ADP—受体拮抗剂（氯比格雷等）急性酒精中毒患者有造血原料缺乏吗？（特别是急性叶酸缺乏）患者有下列情况吗？脓毒症（特别考虑）
HIV病毒感染DIC大量的失血和血液稀释机械性碎栓体外循环旁路术后主动脉内球囊反搏肾透析体外膜肺氧合免疫介导性疾病免疫相关性血小板减少性紫癜抗磷脂综合征输血后血小板减少性紫癜微血管病性溶血性贫血DIC血栓性血小板减少性紫癜溶血尿毒综合征脾功能亢进其他骨髓增生异常综合征肿瘤遗传性血小板减少症
输血后紫癜输血后紫癜是一种罕见的出血性疾病，由受血者的特异性血小板同种抗体（通常为抗-人血小板抗原1a[HPA-1a]）所致。HPA-1a 可与献血者的血小板发生反应，破坏献血者及受血者的血小板，主要受累者为在怀孕期间已经致敏的经产妇。治疗包括静脉注射(γ-)球蛋白,糖皮质激素及血浆置换。静脉注射大剂量免疫球蛋白（2g/kg，2~5天）可使约85%的患者血小板计数增加。在免疫球蛋白起作用前大量输注血小板控制严重出血可能是必须的33。有限的证据显示，HPA-1a阴性的血小板比来自于随机献血者的血小板更有效。血栓性微血管病明显的血小板减少及微血管病性溶血性贫血（红细胞破碎）是血栓性微血管病的特征，包括三大疾病：血栓性血小板减少性紫癜，溶血性尿毒症综合征及HELLP综合征（特征为与怀孕有关的溶血，肝酶升高及血小板减少）。大多数的血栓性血小板减少性紫癜病例主要是由于缺乏去整合蛋白和金属蛋白酶，即T1M13型血小板反应素（ADAMTS13），可由遗传因素或自身免疫破坏所致。ADAMTS13缺乏可使高分子量vWF因子持续存在，当蛋白质受到较高的切变力时会引起自发性血小板聚集。未经治疗者死亡率接近95%，但早期血浆置换可使存活率达到80-90%。利妥昔单抗是一种嵌合单克隆抗体，能够对抗B细胞表面的蛋白CD20，导致B细胞破坏。现已证实，该药可使这种自身免疫性疾病的复发率从57%降低到10%。由于血栓性血小板减少性紫癜是一种医学急症，未经治疗者相关的死亡率可达90%，通常由冠状动脉内血小板血栓形成引起的心肌梗死所致，因此对已确诊该病或不能排除者均应行紧急的血浆置换术。肝脏疾病促血小板生成素和大多数促凝蛋白是在肝脏合成的。因此，肝脏合成功能下降时，尽管VIII因子和血管性血友病因子水平增加，但仍会导致凝血监测实验结果 (特别是凝血酶原时间) 延长和血小板计数减少。急性酒精摄入是抑制血小板聚集的。在慢性肝病中，溶解纤维蛋白的潜力增加，是因为肝脏代谢组织纤溶酶原激活物失败造成。在淤胆型肝病，由于脂溶性维生素的吸收减少,导致大量的维生素K依赖的凝血因子如II II, VII, IX, 和X的生成均减少。此外,在肝脏疾病中, 由于使纤维蛋白原去除涎酸的酶失活，从而导致了异常纤维蛋白原血症的发生 (图3)。然而，在促凝因素减少的同时，生理抗凝剂的生成也在相应减少。因此，在慢性肝病患者中, 由于他们的凝血功能已经出现再平衡状态，加之凝血酶生成通常是正常的，所以凝血酶原时间的延长不再被认为是凝血因子缺乏所致。在这种情况下, 没有出血表现时，凝血时间延长是不需要治疗的。肝病患者如果发生了出血，那么，在很大程度上基于专家意见的共识指南建议，根据血小板计数、PT、APTT、TT、纤维蛋白原检验结果来决定成份输血的管理。在最新的一次随机对照试验中，调查人员在急性上消化道出血患者中，对比了输注红细胞的随意策略(血红蛋白水平& 9克/分升)和限制策略(血红蛋白水平& 7 g每分升)的区别。接受限制策略治疗组与接受随意策略治疗组的患者比较，其生存更长(6周)，再出血几率更低。在这项研究中, 接受随意策略治疗组的患者门脉循环压力显著增加。在凝血功能障碍和血小板减少性疾病中，虽然并没有类似的研究能解释这种不同，但在急性上消化道出血患者中，采取限制性使用的方法输注新鲜冷冻血浆和血小板，似乎是个明智的选择。目前一连续随机、控制的HALT-IT试验，正在对消化道出血患者中氨甲环酸的作用进行研究。在有肝病且实验室结果提示凝血因子合成异常的患者中，常规服用维生素K有助于凝血因子的合成。肾脏疾病肾性出血主要表现为因血小板功能障碍所致的皮下瘀斑、紫癜、鼻出血和皮肤穿刺点出血。血小板功能的异常是复杂变化的结果，其中包含血管性血友病因子功能障碍、血栓素生成减少、循环中的AMP和GMP水平降低、尿毒症毒素堆积、贫血和血小板颗粒变异，而前述所有的这些原因都是血小板血栓形成的必需因子（图3B）。由于伴肾病的贫血患者动脉中的层流基本消失，因此红细胞不能推动血小板和血浆到达内皮细胞。这导致了出血时间的延长。对贫血进行治疗可以部分的纠正这个问题。目前也有一些肾病病人存在纤溶系统受损的证据。在过去，出血时间被认为是最有用的监测肾病病人凝血状况的临床指标，但是大部分支持和治疗的证据都是来自于30年前进行的低质量的研究。现在我们知道，透析，尤其是腹膜透析，能够改善血小板的功能。有证据表明，促红素、冷沉淀、结合雌激素、去氨加压素和氨甲环素都能够独立的减少出血时间。在过去的十年间，在进行CRRT时，枸橼酸盐作为一种替代的抗凝剂越来越受到大家的欢迎，它能够降低出血，尽管仍缺乏它在肝衰竭病人中的安全性的数据。纤溶性出血过度纤溶，影响到血凝块的完整性称之为纤溶亢进。纤溶异常激活引起的出血可能易被忽视，特别是在患者有肝病的基础上，因为缺乏特异的常规化验，所以这种情况很难去识别诊断。尽管已给予了止血替代治疗，有些病人仍在继续出血，同时血小板水平还相对正常，但纤维蛋白原水平已不成比例的下降，且D-二聚体水平不成比例的升高，临床上要高度怀疑DIC。血栓弹力图，它可以有助于鉴别凝血因子缺乏还是纤溶激活，但是它是一项粗略的检查，因为只能检测到最明显的异常变化。对于那些肝病和癌症扩散患者，我们应该要考虑到纤溶性出血的可能。静注或口服（依疾病的严重程和患者情况而定）氨甲环酸有利于出血的控制。血管性血友病如果出现不明原因的出血，应该考虑到可能是遗传性出血性疾病的晚期表现，应该去寻问个人或家族中是否有容易擦伤和容易出血的相关病史。有时候，轻度的血管性血友病会表现为在外伤和术后持续渗血。获得性血管性血友病，也可能在ICU患者中发生，它可因多个潜在的机制所致，比如因自身抗体、骨髓增生性疾病和淋巴组织增生性疾病、因血管内或体外的循环高剪切力引起的高分子量血管性血友病因子分解等。该疾病也可能因体外循环装置的血流剪切力引起，例如ECMO和左室辅助装置可引起该病。因主动脉瓣狭窄产生的血管内剪切力，可引起获得性血管性血友病，导致胃肠出血（Heyde’s综合征）。获得性血管性血友病的治疗通常使用去氨加压素或浓缩血管性血友病因子，去氨加压素是通过刺激内皮细胞适放残存的血友病因子而达到治疗目的，但通常认为浓缩血友病因子治疗更有效。抗纤维蛋白溶解药物的使用被认为可以减轻皮肤粘膜的出血，获得性血管性血友病是因血管内或体外循环的高剪切力引起，但凡条件允许，均需要去除引起高剪切力的原因。抗血栓治疗相关的出血表4总结了当前抗血栓的药物作用机制以及逆转措施。由于没有特效药，对于接受口服抗凝药物（像达比加群和利伐沙班等）患者的出血治疗是很困难的。研究评估了新型口服抗凝剂的逆转，一直仅限于重组活化VII因子和凝血酶原复合物的使用。目前的证据建议凝血酶原复合物是最好的选择，并且它逆转利伐沙班的效果比达比加群的效果更好。一般措施是建议使用的，例如停用抗血栓药物治疗，记录最后服药的时间及剂量，以及注意存在的肝肾损害。获取全血细胞计数、止血监测和特定检测抗血栓药物影响的实验室检查（如果实验室能够检测）也都是有辅助作用的。如果药物是最近摄入的，同时并没有特效解药，口服活性炭可以吸收胃里任何残余的药物。重症患者的出血治疗依然是一个重大的临床挑战。出血的原因可能很复杂，只有部分被理解，目前只有有限的诊断工具和治疗策略可用。缺乏来自临床试验的有力证据去指导治疗获得性出血疾病，这是非常突出的问题。并且指出了需要更多研究去解决当前存在的众多证据缺口。表4 常见抗血栓的代表药物、作用机制及逆转方法代表药物作用机制清除部位半衰期立即逆转方法阿司匹林不可逆抑制环氧化酶20分钟，但效应可持续5天输注血小板；可考虑使用去氨加压素氯比格雷，普拉格雷，替卡格雷P2Y12拮抗剂肝脏6-15h输注血小板普通肝素直接拮抗Ⅹa、Ⅱa；增强抗凝血酶的活性10000倍细胞和肾脏（高剂量时）45-90min鱼精蛋白，1mg中和80-100u普通肝素低分子肝素同普通肝素，但主要为抗Ⅹa肾脏大约4h，不用产品有差异鱼精蛋白可逆转60%的效应；如果持续存在致命性出血或时间窗提示存在后遗效应，则可用重组活化Ⅶ因子达那肝素抗Ⅹa/抗Ⅱa＞20的类肝素作用肾脏24h无特殊拮抗剂；对重症出血可考虑血浆置换黄达肝素合成的戊多糖，间接抗Ⅹa肾脏17-20h无特殊拮抗剂；对重症出血可考虑应用重组活化Ⅶ因子比伐卢定直接的抗凝血酶作用凝血酶水解（80%）肾脏清除（20%）25min，肾衰患者1小时没有特效拮抗剂，如果存在致命出血可以考虑血液透析、血液滤过及血浆置换阿加曲班直接的凝血酶抑制剂肝脏45min没有特效拮抗剂维生素K拮抗剂（例如华法令、苯丙香豆素、醋硝香豆素以及苯茚二酮等）降低VK依赖凝血因子的功能水平（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ）肝脏根据药物而不同，苯丙香豆素最长，醋硝香豆素最短静脉注射维生素K（1-5mg）和凝血酶原复合物（25-50U/ kg）；如果没有凝血酶原复合物可以用新鲜血将代替。达比加群直接的凝血酶抑制剂80%在肾脏清除13h（11-22h）；如果肌酐清除率&30ml/min，可以达到22-35h。没有特效拮抗剂；如果服药两小时以内可以应用活性炭；也可以行血液透析及滤过。如果存在致命性出血，可以给予凝血酶原复合物、活化的直接的凝血酶抑制剂以及重组活化Ⅶ因子。利伐沙班，阿哌沙班，依度沙班直接抑制Xa因子肝脏和肾脏利伐沙班 7-9h阿哌沙班 9-14h没有特效拮抗剂；如果存在致命性出血，可以给予凝血酶原复合物、活化的直接的凝血酶抑制剂以及重组活化Ⅶ因子。
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