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HPV病毒结构特征和功能
| 作者：张云杰 | 发表时间： 13:00:44
尖锐湿疣又称为生殖器疣Genital Warts，是一种主要发生在男女性外生殖器和肛门部位皮肤粘膜的疾病。
&&&&& 由于生殖器疣的临床表现大多为尖刺状，其表面又潮湿，所以又叫做尖锐湿疣。
疣的感染性早在60多年以前就已经被证实。1949年，Strauss等首先在电子显微镜下从寻常疣（俗称瘊子）的浸出液中观察到病毒颗粒。1968年，Dunn等进一步证明，人生殖器疣组织内有病毒颗粒存在。1970年，Oriel等在此基础上又进一步证明，所有引起疣的病毒都属于含DNA的HPV病毒。
&&&&& 乳头瘤病毒科的成员主要包括人乳头瘤病毒、牛乳头瘤病毒、狗口腔乳头瘤病毒、棉尾兔乳头瘤病毒、多乳房小鼠乳头瘤病毒和鹿乳头瘤病毒。目前已经弄清楚引起尖锐湿疣的病因是乳头瘤病毒中的人乳头瘤病毒(humanpapillomavims，HPV)。 Dunn等首先描述了人乳头瘤病毒的形态：
&&&& HPV呈球形，无包膜，20面体立体对称结构，直径约为45-55nm。多年来经过大量研究已逐渐弄清楚HPV是一种最小的DNA病毒，该病毒直径约为50-60nm，呈无包膜的20面体对称的核衣壳结构，表面有72个壳微粒，内含8000个碱基对(bp)，分子量为5×106D，其中88％是病毒蛋白。
&&&& HPV基因组是双链环状DNA，以共价闭合的超螺旋结构、开放的环状结构、线性分子3种形式存在。HPV基因组编码为9个开放读码框架，分为3个功能区即早期转录区、晚期转录区和非转录区(控制区)。 早期转录区又称为E区，由4 500个碱基对组成，分别编码为E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8等8个早期蛋白，具有参与病毒DNA的复制、转录、翻译调控和细胞转化等功能。E1涉及病毒DNA复制，在病毒开始复制中起关键作用。E2是一种反式激活蛋白，涉及病毒DNA转录的反式激活。E3功能不清。E4与病毒成熟胞浆蛋白有关。E5与细胞转化有关。E6和E7主要与病毒细胞转化功能及致癌性有关。
&&&& 晚期转录区又称为L区，由2500个碱基对组成，编码2个衣壳蛋白即主要衣壳蛋白L1和次要衣壳蛋白L2，组成病毒的衣壳，且与病毒的增殖有关。
非转录区又称为上游调节区、非编码区或长调控区，由1000个碱基对组成，位于E8和L1之间。该区含有HPV基因组DNA的复制起点和HPV基因表达所必需的调控元件，以调控病毒的转录与复制。HPV基因组主要功能见表2-1。
表2-1 HPV基因组的主要功能
复制、复制抑制
激活转录(HPV6、11、16) 抑制转录，结合长控区
未知其产物或功能
HPVl引起之疣的细胞蛋白
转化作用(HPV6)
协同E7转化作用(HPVl6和HPVl8)
协同E6转化作用(HPVl6和HPVl8) 转录激活(HPVl6)
未知其产物或功能，可能参与复制
主要衣壳蛋白
次要衣壳蛋白
随着分子生物学的不断进展，近些年来对HPV的各功能区，特别是对E2、E5、E6、E7以及L1和L2的研究又有了新的认识。现认为E2蛋白是一种特异性的DNA束缚蛋白，可以调节病毒mRNA的转录和DNA的复制，并有减量调节E6、E7表达的作用。E2蛋白还可以通过结合病毒启动子附近的基因序列而抑制转录起始。E4蛋白仅在病毒感染期表达，而且在病毒的复制和突变中起重要作用。E5蛋白是一种最小的转化蛋白，也是一种细胞膜或内膜整合蛋白，由两个功能域组成：一个是氨基端疏水域，与E5蛋白在转化细胞膜或内膜上的插入位置有关；另一个是羧基端的亲水域，若将羧基端部分注射休止细胞中，能够诱导细胞DNA合成。此外，E5蛋白可能是对人细胞永生化和转化的潜在介质，但其本身不能使人细胞永生化。E5蛋白还能诱导多种癌基因的表达。E6蛋白是一种多功能蛋白，在HPV感染的细胞中，E6蛋白定位于核基质及非核膜片段上。体外表达的E6蛋白；含有151个氨基酸。E6蛋白的主要结构特征是2个锌指结构，每个锌指结构的基础是两个cys-x-x-cys，这种结构是所有HPVE6所共有，其结构根据功能不同可分为5个区，分别是：①C端，1-29氨基酸；②锌指1区，30-66氨基酸；③中央区(连接区)，67-102氨基酸；④锌指2区，140-151氨基酸。139氨基酸；⑤C端，E7蛋白是HPV的主要转化蛋白质，是一种仅有98个氨基酸小的酸性蛋白，定位于核内或附着于核基质上。E7蛋白分为：1区，1-15氨基酸；2区，16-37氨基酸；3区，38-98氨基酸；锌指及C端区。E6和E7蛋白可影响细胞周期的调控等，被认为在细胞转化及在肿瘤形成中起着关键作用。E6还能激活端粒酶，使细胞不能正常凋亡。对E6和E7免疫表位的研究表明，E6和E7蛋白的鼠T细胞表位均在C端区及锌指区，但其HLA-A表位除了存在于锌指区，也存在于N端区。E6和E7蛋白不仅具有转化和致癌作用，而且还具有对病毒基因和细胞基因转录的反式激活活性。对E6及E7蛋白的结构、功能及免疫表位的深入研究将为防治HPV引起的疾病提供基础。
&&&& 晚期转录区又称L区包括L1和12，编码晚期蛋白。这些蛋白主要为病毒的衣壳蛋白即主要衣壳蛋白和次要衣壳蛋白。晚期基因表达均受定位在晚期基因区的多聚腺苷酸化信号和启动子调节。
&&& 主要衣壳蛋白L1(约占衣壳蛋白的80％以上)是一种糖蛋白，也是一种核蛋白，在其翻译加工完成后迅速定位于核中。11约有530个氨基酸残基，其分子量为55~60KD。L1上有若干糖基化位点，糖基化和磷酸化可能对其折叠和行使功能有一定的作用。L1的N端有15-30个疏水性氨基酸残基组成一个保守的疏水区，在L1翻译和定位过程中可能起到信号肽或先导肽的作用。C端可变性强，但有一段富含正电荷氨基酸(R和K)，这段顺序即核定位信号，可以和宿主细胞内相应的受体结合而进入核内。在病毒颗粒形成过程中，L1具有自组装的功能。HPV的衣壳蛋白与其他病毒的衣壳蛋白相比，具有显著的不同特点是HPV的衣壳蛋白具有较强的保守性。这种保守性表现在两个方面：①病毒的衣壳在选择压力等外界环境的作用下变异很小，而其他病毒变异较大；②不同型的HPV的L1蛋白的氨基酸序列的同源性在60％以上。
&&& 次要衣壳蛋白L2也是一种核蛋白，约有470个氨基酸残基，其分子量约为47KD。L2上有很多磷酸化位点，是HPV衣壳的主要磷酸化蛋白。在12的N端有一段富含正电荷氨基酸区域，是乳头瘤病毒DNA结合域，可与病毒DNA非特异结合，起组蛋白的作用。在病毒颗粒形成过程中，L2单独无自组装功能，但能与L1共同组装成病毒颗粒。
&&& 此外，衣壳蛋白还有抗原表位，在宿主细胞表面有蛋白受体。对衣壳蛋白的深入研究必将对HPV的致病机理研究、HPV血清学研究、HPV感染的临床检测、HPV新型别的分析、HPV预防性疫苗的研制以及其他相关研究起积极的推动作用。
就诊地点：解放军总医院第一附属医院皮肤科
门诊楼四楼东侧皮肤科光动力治疗中心20号诊室
出诊时间：周一至周五上午
此文章内容仅代表医生观点，仅供参考。涉及用药、治疗等问题请到当地医院就诊，谨遵医嘱！
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HPV病毒感染分为哪几个阶段
　　人类对于HPV的研究最早提出在1974年，刚开始的时候是为了探索HPV感染与宫颈肿瘤之间的联系，后来经过二十多年的研究，最后有人提出高危型的HPV如果不经治疗，长期感染容易引起宫颈癌。因为在调查中显示有大部分的宫颈癌患者体内都存在高危型HPV病毒。　　在以前HPV病毒患者年龄大概在三十岁以上，但是随着社会的进步，人们的思想越来越开放，性生活提前，患病年龄更趋年轻化。而且HPV的发病时间也有所减短，一般来说HPV发展一共分为四个阶段，时间为五到十年。　　潜伏感染期，这个阶段一般表现不明显，HPV通过性关系传播，，潜伏在女性体内，感染率达到百分之四十以上。亚临床感染期，这个阶段一般是女性年龄大于三十岁以后，这个阶段表现也不明显，处于病毒进一步发展扩散阶段。然后就是临床症状期，这个阶段HPV病毒的症状开始显露出来，但是由于症状和普通的宫颈病很相像，所以也不会有多少女性注意。　　HPV病毒感染防治相当重要，建议已经有性生活的女性，在开始性生活后的三年左右就定期到医院进行一次HPV病毒筛查，在接收筛查的十年内如果有三次是正常的，那么就可以不用再定期检查了，因为HPV病毒的潜伏期大概为5到10年，在这期间没有发现问题则感染发病的可能性不大。
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hpv病毒检查dna取哪个部位的？
健康咨询描述：
我做了阴道镜检查有慢性宫颈炎和见挖空样细胞，医生建议我查一下HPV，结果出来高危亚型和低危亚型都是阴性，老是有炎症，有时有异味。一直治疗效果不好。
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&&&&&&病情分析：&&&&&&一般挂性病科。HPV感染与尖锐湿疣有密切的关系，是可以通过性生活传播的，尖锐湿疣是由人乳头瘤病毒感染所致的以肛门生殖器部位增生性损害为主要表现的性传播疾病。大多发生于18～50岁的中青年人。大约经过半个月至8个月，平均为3个月的潜伏期后发病。此病较为常见，主要通过性接触传播。治疗尖锐湿疣要去正规医院，每位患者的体质与病情感染的程度不同，每家医院采用的治疗方法也是不一样的，所以要根据病因选择安全、有效、价廉和易购的药物。&&&&&&指导意见：尖锐湿疣是越早的治疗，对身体的伤害是越小的，也是治疗疾病的最佳时间，建议您一方面要注意饮食，平时应该多注意个人卫生，避免不良性生活，从根本上加以防治，另一方面可以去医疗设备完好的医院进行正确的治疗。
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&&&&&&你的情况比较明确,女性宫颈HPV感染现在已经是一个比较普遍的情况.你的目的是想搞清楚感染的HPV是高危性的还是低危型的.低危型的多导致疣样病变和低度宫颈上皮内瘤变.主要有HPV6,11,13等亚型,高危型多导致CINIII及宫颈癌的发生,主要有HPV16,18,31等亚型.在月经干净了3-7后,可以到正规的三级甲等医院或者妇幼保健院的妇科门诊去做.采样方式就跟取白带的方式差不多,用一个小刷子在宫颈管口处取样.&&&&&&以上是对“hpv病毒检查dna取哪个部位的？”这个问题的建议，希望对您有帮助，祝您健康！
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&&&&&&尖锐湿疣主要是通过性生活传染的，少数是通过接触污染物品传染，如浴盆，浴巾，座便器，内裤等尖锐湿疣危害巨大，有极强传染性、长期感染还有多种并发症产生的可能，所以及早发现是否患有该类性传播疾病，并及早到正规医院治疗，选择科学有效的方法治疗，不仅有助于提高治愈率、缩短疗程、降低治疗费用，而且能避免将疾病传染给自己的伴侣以及家人。所以一旦患病就要尽早治疗，为自己更为自己的家人。
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如遇紧急情况，请致电400-注意！HPV病毒检测的八大误区
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　　原来，HPV检测并不简单，不要再让那些误区妨碍你的诊断了！ 　　编辑：D小编 　　来源：医学界妇产科频道 　　临床中HPV检测常用于高危型HPV检测筛查宫颈癌；宫颈病变患者治疗后疗效评估；HPV疫苗注射后效果随访。 　　但是，由于HPV检测方法众多，各种检测方法的设计、原理存在差异，临床阳性阈值设定存在差异等原因使得HPV的检测产生误区。到底存在哪些误区呢？来自山东省立医院的李长忠主任医师在医生站app进行了《人乳头瘤病毒检测在临床应用中的误区》的精彩讲座，详细解答了大家的疑惑。 　　误区一：检测低危型HPV具有临床价值 　　我国HPV检测的型别范围：只针对用于宫颈癌相关预期用途的18种HPV基因型核酸检测。 　　高危：16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68 　　中危：26、53、66、73、82 　　低危型HPV一般与尖锐湿疣或低级别鳞状上皮内病变相关，检测的临床价值尚不明确。 　　解读： 　　对低危型HPV进行检测是一种误区。 　　误区二、HPV检测的目的在于查找有无病毒 　　大多数妇女感染HPV是一过性感染，能够被自身免疫系统清除，并不产生病变，也就是说感染不等于病变。 　　好的临床HPV检测方法应在保证对CIN2+的患者具有高检出率的同时，尽量减少假阳性率。 　　解读： 　　HPV检测是用于查找宫颈病变患者，而不是用于查找病毒有无！ 　　误区三、HPV定量检测数值越高，病变越严重 　　临床使用的所有HPV检测方法尚无定量HPV检测方法。 　　只要HPV阳性，无论RLU/CO（相对光单位/临床阈值）值高低，均可导致CIN和宫颈癌。 　　解读： 　　HPV检测值高低和病变严重程度之间无绝对对应关系。 　　误区四、不同HPV检测技术的检测结果应当相同 　　由于检测目的基因片段、方法及HPV亚型不同，不同产品的检测结果可以不同。 　　共有4种HPV检测技术通过美国FDA认证，用于宫颈癌初筛，即HC2、Cervista、Cobas、Aptima。 　　HC2：通过核酸杂交的信号扩大法检测13种高危型HPV基因组所有基因片段。 　　Cervista：采用Invader——一种用于检测特定核苷酸序列的信号放大法来检测14种高危型HPV的L1、E6、E7基因片段。 　　Cobas：采用聚合酶链反应（PCR）的靶扩增法检测14种高危型HPVL1基因片段。唯一经FDA批准单独用于宫颈癌初筛的HPV检测技术。 　　Aptima：采用转录介导扩增（TMA）的靶扩增法检测14种高危型HPV的E6、E7mRNA片段。特异度和阳性预测值显著提高，假阳性率更低。 　　误区五：HPV是宫颈癌发生的必要条件，HPV阴性者不会发生宫颈癌 　　特殊类型宫颈癌如宫颈微偏腺癌、内膜样癌、浆液性癌、透明细胞癌等可能与HPV感染无关。 　　任何一种HPV检测方法都存在一定假阴性率，现有筛查方法尚无法达到100%的敏感度和特异度。 　　解读： 　　HPV阴性者同样可能查出宫颈癌。 　　误区六：HPV感染很容易发生宫颈癌 　　99.7%的宫颈癌和HPV感染有关，但80%HPV感染者2年内会自行消退，最后不到1％的进展为CIN3+。 　　年，在我国大型宫颈癌筛查中，我国城市、农村妇女高危型HPV感染率分别为15.2%和14.6%，但宫颈癌的发病率为50/10万（0.05%）。 　　解读： 　　HPV感染只是宫颈癌的发病因素，不是充分条件。 　　 　　误区七：90%HPV感染是一过性的，在1~2年内清除 　　细胞学ASC-S或LSIL妇女2年HPV持续感染的前瞻性研究》：91%HPV感染者在24个月内清除。统计时研究者剔除了所有随访期间诊断为CIN3或癌症妇女，91%妇女在24个月内清除这一比例被高估。 　　《HPV的快速清除及持续性感染临床焦点的应用》：感染一般快速清除。持续感染超过12个月、随访30个月时，＜30岁妇女30个月HPV持续感染率为9%，≥30岁妇女为21%。 　　解读： 　　2年91%的清除率是限定在年龄＜30岁的妇女中，＞30岁妇女中79%~80%是一过性感染。 　　HPV感染自然转阴率与年龄相关：当年轻妇女无法清除HPV时进入持续感染阶段，持续感染状态的妇女随着年龄增大比例增加，这是对年龄较大或性生活时间较长的妇女进行HPV检测更有意义的原因所在。 　　误区八：HPV检测适用于所有妇女 　　这个年龄段的妇女HPV感染率最高，但大部分（91%）会在2年内自行清除病毒。 　　宫颈癌多见于40岁以上妇女，持续高危型HPV感染到发生宫颈癌需要较长时间，从CIN发展为浸润癌一般需10~15年，但约25%的患者5年内发展为浸润癌。 　　解读： 　　临床上应避免对＜25岁的妇女进行HPV初筛，应在细胞学ASC-US时进行HPV分流。 　　李教授建议：＜30岁妇女，使用细胞学初筛和HPV分流的策略，即细胞学ASC-US妇女行HPV检测。≥30岁妇女，30岁以上妇女可进行细胞学和HPV联合筛查。值得注意的是，对于＜30岁的妇女，尤其＜25岁，不宜轻易进行HPV检测。不应短期内反复检测随访人群的HPV，减少HPV检测的过度使用，减轻患者负担。 　　总结： 　　◆ 明确临床上HPV检测是用于查找宫颈病变。 　　◆ HPV检测值高低不代表病变严重程度。 　　◆ 不应检测低危型HPV。 　　◆ 要理解不同HPV检测技术对同一样本的检测结果可能不同，所有HPV检测方法均存在一定假阴性率。 　　◆ 宫颈癌患者HPV检测结果可以为阴性。 　　◆ 30岁以下（尤其是25岁以下）年轻妇女HPV检测以分流细胞学异常者为目的，而30岁以上妇女既可采用细胞学筛查，也可采用HPV筛查，细胞学和HPV联合筛查效率最高。 　　本次课程更多精彩内容，就在医生站APP哦~ 　　如何收听该课程？ 　　下载“医生站”App，在“讲座→视频”中搜索《人乳头瘤病毒检测在临床应用中的误区》，即可收听。 　　如何观看医生站网页版？ 　　直接输入网址：http://web.yishengzhan.cn，或搜索“医学界”，即可进入医生站网页版。大屏讲座，等你来听！ 　　如何下载医生站？ 　　按住图中二维码3秒钟，识别二维码后，按提示步骤下载并安装。 　　如何微信观看讲座？ 　　长按识别下面的二维码点击关注即可。
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