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Hoveyda的Nature长文详解：不对称1,6-加成的突破
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碳负离子对于α,β-不饱和羰基化合物的共轭加成（1,4-加成）在有机化学和药物化学研究中是至关重要的，也有一些手性催化剂促进的亲核试剂对于烯酮的不对称加成报道。然而，不对称的1,6-加成却是不常见的，那些容易进一步官能团化的基团如炔丙基、烯丙基等对于α,β,γ,δ-双不饱和受体的加成尚未有报道。对于双烯酮的1,6-加成可以在C6位产生一个新的化学键，还可以进一步的官能团化。但这类反应，尤其是双烯酮中含有两个相同取代双键的时候，相关报道还是非常少的，仅限于那些铜-膦催化剂、双烯-铱催化剂或者双膦-钴催化剂体系，或者就限于那些C4位完全取代的底物。目前尚不清楚为什么上述催化剂体系倾向于在C6位成键，虽然烯丙基的不对称1,6-加成已有少量报道，但炔丙基的1,6-加成却未有先例。近期，波士顿学院（Boston College，简称BC）的化学大咖Amir H. Hoveyda教授在Nature上发表文章，通过易得的有机铜催化剂，实现了炔丙基、2-硼基取代的烯丙基等对于非环状α,β,γ,δ-双不饱和受体的1,6-加成，并取得了非常优秀的选择性。（Catalytic enantioselective 1,6-conjugate additions of propargyl and allyl groups. Nature, 2016, DOI: 10.1038/nature19063）Amir H. Hoveyda教授。图片来源：Boston College作者采用商业可得的联烯-硼试剂或者单取代的联烯，以大于83%的收率、大于98:2的dr选择性和大于99:1的对映选择性得到1,6-加成产物。作者还通过DFT计算的方法，阐述了反应的机理，讨论了高位点选择性和对映选择性的原因，该方法还被用于了抗HIV药物(-)-equisetin的不对称全合成中。（本文一作是Hoveyda课题组的孟繁柯（Fanke Meng）博士，目前孟博士已在上海有机所入职，X-MOL的求职广场以及有机所主页上还有他们课题组的招聘信息，感兴趣的读者可以联系哦）设计一个有效的1,6-加成还是非常困难的，因为其中LUMO的最大比例系数是在C4位，这就意味C4位会优先成键。据Hoveyda团队推测：任何一种共轭加成都是从亲核的联烯-铜和双烯酮C4位的氧化加成启动的，如图1所示，生成化合物ii或者Π络合物iii，如果能够发生某些化学转化比1,1′-还原消除进而产生1,4-加成产物的过程快，则有可能有利于1,6-共轭加成。作者设想了两种可能的情况，一是先1,3-迁移后再1,1′-还原消除，在C6位和Cα-位之间成键，实现1,6-加成，但这种Π-allyl的异构化还未有实验和计算方面的支持（route B）。另一种可能是有机铜试剂通过3,3′-还原消除，在在C6位和Cγ-位之间成键，实现1,6-加成（route C），但也仅有一例报道（J. Am. Chem. Soc., 2013, 135, )，同样未有实验和计算方面的支持。图1. 图片来源：Nature作者首先尝试了不饱和体系1a和商品化联烯硼在咪唑啉盐3a和CuCl条件下的模型反应，选用NaOPh和当量的醇盐如NaOtBu作碱，这是因为反应后的CuOPh Lewis碱性较弱，不会对手性催化剂造成干扰；而少量碱则可以对咪唑啉拔氢形成NHC-铜复合物。在该反应中，室温反应16小时，丙炔基1,6-加成产物以64%的收率和大于98% β,γ-enoate得到单一异构体，而1,6-联烯加成产物和1,4-加成产物都没有观察到。这就预示着Π-allyl迁移是不可能的，否则会生成联烯1,6-加成产物6a，作者也提出了如图1c所示的催化循环。接着，作者研究了手性膦配体的影响，如图2a所示，并不像之前提到的NHC-铜复合物那样，而是生成了大量的1,4-加成产物，对映选择性也较低。而NHC-Cu催化体系则是唯一生成1,6-加成产物4a，苯基甘氨酸衍生物催化剂9b给出了74%的收率和和97.5:2.5的对映异构选择性。但NHC的筛选中也有一些意想不到的实验结果，比如大位阻的9c使选择性降低，TBS保护的9e几乎得到消旋的产物（图2）。图2. 图片来源：Nature随后作者在10 mol%的9b和CuCl条件下，对不对称1,6-加成进行了底物的扩展，如图2b所示。带有给电子基的底物如4e和带有吸电子基的底物如4g都给出了优秀的产率和大于98:2的选择性（1,6 vs. 1,4）和优秀的对映选择性，含溴底物也能够兼容（4f），带有杂环的底物也给出了较高的效率和选择性（4h和4i）。这里碳碳键的轻松形成可以确定最初的加成是发生在C4位的，接着发生分子内过程就不受位阻的影响，从10a到10c可以看出，季碳手性中心高效高选择性地得以构建，通过核磁判断，没有发现联烯加成产物和1,4-加成的副产物，该反应具有大于98%的位点选择性，且β,γ-enoate得到E式双键的单一异构体。接着作者对于多组分不对称的1,6-加成进行了评估，作者设想烯丙基铜物种VI和底物作用产生VII，重排后产生VIII，通过对于其中一个反应烯烃的电子改性，产生了1,6-加成产物的Cγ-位之间成键，另一个值得关注的就是非对映选择性混合物的产生（图3a）。图3. 图片来源：Nature不饱和体系1a和联烯11以及硼试剂B2(pin)2在5 mol%咪唑啉盐3a和CuCl作用下，以极高的1,6- vs. 1,4-的选择性和dr选择性生成1,6-加成产物12a。12a产率的降低主要是由于化学选择性即硼试剂1,4-加成的竞争。催化剂的筛选发现咪唑啉盐9d给出了最佳结果，62%的产率，大于98%的1,6-选择性，大于98:2的dr，95:5的对映选择性。令人费解的是，这次是位阻相对较小的催化剂9d却给出了更高的对映选择性。当使用二硼试剂13时，尽管取得了较高的位点选择性和dr选择性，但er值却降低（81:19），控制实验表明，er降低的原因是烯丙基苯氧基铜钠（allyl(PhO)CuNa）和底物13产生的非手性烯丙基铜试剂对于不饱和体系1a加成时得到消旋的产物，而不像在多组分反应中，只有手性的NHC-Cu(OPh)才可以有效地去活化B-B键。该三组分反应具有较为广泛的底物适用范围，芳基、杂芳基以及烷基取代的不饱和底物都能以大于98:1的位点选择性和dr选择性，以93:7-99:1的高对映选择性得到相应的1,6-加成产物。含有烯基、炔基和Weinreb酰胺取代的底物也都能够兼容，都能以良好的产率和高对映选择性得到目标产物。但不像联烯硼的反应，在该三组分反应中，用来构建季碳中心却是效率极低的，这可能是由于硼物种的位阻影响使得转化率较低。对于反应机理的探究，作者则是采用了DFT计算的方式，计算化学结果表明，咪唑啉盐9b和9d与C3-C4键结合，形成一个平面四边形的Π-络合物16，这也是1,6-炔丙基加成产物的前体。NHC-Cu复合物倾向于在C3-C4键处形成η2复合物，这归功于杂环配体相比于膦配体更强的给电子能力，升高了铜的d轨道的能量，使得其和相应的Π*轨道的结合更牢固。一旦NHC-Cu-Π络合物形成，1,6-加成产物就能形成了。一个相关的实验发现：联烯基叔丁氧铜钠的反应也类似于NHC-Cu复合物的反应，主要是1,6-选择性（大于98:2）。这是由于在NHC-Cu体系中，原位形成的强的Π碱二联烯基铜物种可以和C3-C4烯键结合形成复合物，导致了1,6-炔丙基的加成。当选用比较弱的Lewis碱膦配体时，则不利于成键。此外，DFT计算表明当用较弱的σ-给体膦时，在线性的联烯-铜-膦复合物中，HOMO轨道能量是较低的（NHC配体时，能量-7.14 eV, 三苯基膦配体时，能量-7.43 eV）。因此，芳氧基铜复合物更强，少了电子排斥，导致1,4-炔丙基加成。当这些转化过程经由构象灵活的过渡态时，相比NHC-Cu体系，对映选择性是降低的。图 4. 图片来源：NatureDFT计算表明，高的对映选择性来源于钠离子和催化剂中羟基单元的结合、苯氧离子和不饱和体系的氢键作用。在与催化剂9b更有利的反应途径中，N-芳基的甲基和联烯上的氢之间位阻较小，和B之间的大位阻作用可以通过NHC配体的旋转来释放，但同时也削弱了NHC配体中羟基和钠离子之间的相互作用，而3,5-二甲基取代的催化剂9d产生的复合物中，两种反应模式之间的能量差较小，这可能是由于在联烯氢和N-芳基上邻位羟基之间的位阻差异较小。在较大的pinB取代的烯丙基铜物种中，类似地也存在着催化剂羟基单元和钠离子之间形成的复合物，较小的NHC-铜催化体系（源自于催化剂9d）相比于催化剂9b时可以更好的区分烯丙基亲核试剂的方向，具体来说，在产生对映体G的过渡态中，烯丙基铜物种的Cγ位的朝向使得Cγ位和不饱和体系的C6位可以实现最佳重叠，而在复合物H中，后两者产生了C3-C4-Cu-C-NHC二面角的扭曲（H，-19.4° vs. G，10.3° ），在H中，N-芳基上甲基离大位阻的B上片呐醇部分和甲氧基较近，而在G中，烯丙位甲基和酯基取代基之间的距离刚好合适。在选择性较差的催化剂9b中，包含了N-2,6-二甲基基团，N-芳基甲基和烯丙基铜物种上亚甲基单位之间的位阻排斥在E和F中占主导地位，因此，计算出的E和F之间的能量差异仅为0.4 kcal/mol（图4）。图 5. 图片来源：Nature该1,6-加成反应产生的高对映选择性产物可以转化为其它方法很难合成的分子。烯炔14的合成表明，动力学产物β,γ-烯烃可以通过平衡异构化为能量更低的共轭产物。相比之下，和胺基以及水的反应，单一的生成了相应的β位取代的醛，同时包含季碳手性中心，产率在49-58%之间。这些转化为高对映选择性地合成β-位取代的醛提供了一个强有力的方法，而这是其它方法不能轻易合成的。正如前面提到的，还没有催化不对称的炔丙基1,4-加成的报道，而通过芳基或者烷基金属试剂对于α,β,γ,δ-双不饱和酯的加成接着进行氧化态的调整来不对称合成β-位取代的醛还是有问题的，这是由于不饱和体系中的亚甲基单位还是非常敏感的。而二酯基团则提供了另一种可能，例如，通过烷基化/酶催化的去对称化，4a就可以转化为具有季碳手性中心的醇酯18，以图5C中的19为代表，烯基硼物种的氧化则提供了带有邻位手性中心的γ,δ–不饱和酮的合成，这些片段可用于具有生物活性分子的全合成。合成三烯化合物24，进而用于抗HIV试剂(-)-equisetin的不对称全合成，就突出了该1,6-加成的实用性。首先，以大于98%的1,6-选择性，以72%的收率和98:2的er选择性保证烯炔4n的合成，该转化可以在0.5克规模下进行，以商业可得未经纯化的有机硼试剂为起始原料，可以大量的合成配体前体，催化过程还可以放大制备，具有高度的可靠性和可重复性。NHC-Cu催化的硼试剂对于烯炔加成，以91%的收率得到烯烃20，氧化碳硼键、Wittig反应接着解掉β,γ–不饱和酯得到相应的醛，以61%的总收率得到化合物21。接着，经Cr试剂29，以89%的收率得到E-烯基硼试剂22，和烯基碘试剂23发生钯催化的交叉偶联反应得到三烯化合物24。虽然从光学纯原料如香茅醇出发也可以经由差不多的步数合成24，但该方法的优点在于更易于实现类似物的合成。总结：Hoveyda团队在这篇长达7页的Nature里介绍了通过两种有价值的不饱和有机硼化合物对于α,β,γ,δ-双不饱和体系的催化不对称1,6-加成反应，并且探讨了对于不同类型催化剂的反应机理细节，这对于理解该反应具有重要意义。通过金属中心上连有两个烯丙基类型的基团，然后3,3’-还原消除，得到1,6-加成的产物。这种机理在钯和镍的体系中都曾有报道，但是铜体系还是Hoveyda首次报道的，这种3,3’-还原消除的方法把烯丙基类型的基团转移到不饱和共轭体系。只有NHC卡宾配体能够高选择性得到1,6-加成产物，膦配体则不行。这两类反应（炔丙基和烯丙基的反应）都采用了同一类配体，只是取代基做了小调整，得到了最优选择性。基于这个机理，可见普通的烷基，烯基都不不适合Hoveyda的体系。其他现成的有机不饱和硼试剂和铜试剂都可以使用，而催化剂具有低成本和易于制备的特点，该反应具有可靠的高选择性，产物又是具有多功能的合成子，该1,6-加成策略将在不对称催化和化学合成中都具有重要意义。孟繁柯博士课题组招聘信息（可在线申请）：电脑请访问：手机请访问：问题讨论相比1,4-加成，催化不对称的1,6-加成难点在哪里？该篇文章为什么能发Nature?下方留言评论，参加讨论
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醛在一定条件下可以两分子加成：加成产物不稳定，受热即脱水而生成不饱和醛：已知物质B是一种可作为药物的芳香族化合物，请根据下图（所有无机产物已略去）中各有机物的转化关系回答问题：（1）写出B、F的结构简式B：_______________；F：_________________。（2）物质A的核磁共振氢谱有&&&&&&&个峰，与B具有相同官能团的同分异构体有&&&&&种。（3）图中涉及的有机反应类型有以下的（填写序号）________________。①取代反应&②加成反应&③氧化反应&④还原反应⑤消去反应&⑥聚合反应&⑦酯化反应&⑧水解反应（4）写出G与D反应生成H的化学方程式_________________________________________________________________。（5）F若与H2发生加反应，1 mol F最多消耗的H2的物质的量为_________mol。
题型：填空题难度：中档来源：不详
（1）(每空2分)（2）①②③④⑤⑦(2分)（3）4；4(每空2分)（4）(3分)（5）5 (2分)有机推断题是高考必考题型。该题综合性较强。由题中信息以及图示可知B为烯醛，C为烯酸，再由其分子式推出其不饱和度为6，则可知含有苯环，故可写出其结构简式，进一步可写出B和D的结构简式。由B的结构简式不难写出A、G的结构简式。由Ｃ→Ｅ→Ｆ的反应条件看，可推出Ｆ除含苯环外，还含有碳碳叁键，故1 mol F最多最多可与５mol H2加成。A是苯甲醛，其结构中含有四种氢原子，所以核磁共振氢谱有四个峰。B为苯丙烯醛，含有碳碳双键和醛基，与其具有相同官能团的同分异构体有四种。
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据魔方格专家权威分析，试题“醛在一定条件下可以两分子加成：加成产物不稳定，受热即脱水而生成..”主要考查你对&&有机物的推断&&等考点的理解。关于这些考点的“档案”如下：
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有机物的推断
有机物推断的一般方法： ①找已知条件最多的，信息量最大的。这些信息可以是化学反应、有机物性质（包括物理性质）、反应条件、实验现象、官能团的结构特征、变化前后的碳链或官能团间的差异、数据上的变化等等。 ②寻找特殊的或唯一的。包括具有特殊性质的物质（如常温下处于气态的含氧衍生物--甲醛）、特殊的分子式（这种分子式只能有一种结构）、特殊的反应、特殊的颜色等等。 ③根据数据进行推断。数据往往起突破口的作用，常用来确定某种官能团的数目。 ④根据加成所需的量，确定分子中不饱和键的类型及数目；由加成产物的结构，结合碳的四价确定不饱和键的位置。 ⑤如果不能直接推断某物质，可以假设几种可能，结合题给信息进行顺推或逆推，猜测可能，再验证可能，看是否完全符合题意，从而得出正确答案。 推断有机物，通常是先通过相对分子质量，确定可能的分子式。再通过试题中提供的信息，判断有机物可能存在的官能团和性质。最后综合各种信息，确定有机物的结构简式。其中，最关键的是找准突破口。 根据反应现象推知官能团:①能使溴水褪色，可推知该物质分子中可能含有碳碳双键、三键或醛基。 ②能使酸性高锰酸钾溶液褪色，可推知该物质分子中可能含有碳碳双键、三键、醛基或为苯的同系物。 ③遇三氯化铁溶液显紫色，可推知该物质分子含有酚羟基。 ④遇浓硝酸变黄，可推知该物质是含有苯环结构的蛋白质。 ⑤遇I2水变蓝，可推知该物质为淀粉。 ⑥加入新制氢氧化铜悬浊液，加热，有红色沉淀生成；或加入银氨溶液有银镜生成，可推知该分子结构有-CHO即醛基。则该物质可能为醛类、甲酸和甲酸某酯。 ⑦加入金属Na放出H2，可推知该物质分子结构中含有-OH或-COOH。 ⑧加入NaHCO3溶液产生气体，可推知该物质分子结构中含有-COOH或-SO3H。 ⑨加入溴水，出现白色沉淀，可推知该物质为苯酚或其衍生物。 根据物质的性质推断官能团:能使溴水褪色的物质，含有C=C或CC或-CHO；能发生银镜反应的物质，含有-CHO；能与金属钠发生置换反应的物质，含有－OH、－COOH；能与碳酸钠作用的物质，含有羧基或酚羟基；能与碳酸氢钠反应的物质，含有羧基；能水解的物质，应为卤代烃和酯，其中能水解生成醇和羧酸的物质是酯。但如果只谈与氢氧化钠反应，则酚、羧酸、卤代烃、苯磺酸和酯都有可能。能在稀硫酸存在的条件下水解，则为酯、二糖或淀粉；但若是在较浓的硫酸存在的条件下水解，则为纤维素。 (4)根据特征数字推断官能团 ①某有机物与醋酸反应，相对分子质量增加42，则分子中含有一个－OH；增加84，则含有两个－OH。缘由－OH转变为-OOCCH3。 ②某有机物在催化剂作用下被氧气氧化，若相对分子质量增加16，则表明有机物分子内有一个－CHO（变为－COOH）；若增加32，则表明有机物分子内有两个－CHO（变为－COOH）。 ③若有机物与Cl2反应，若有机物的相对分子质量增加71，则说明有机物分子内含有一个碳碳双键；若增加142，则说明有机物分子内含有二个碳碳双键或一个碳碳叁键。 根据反应产物推知官能团位置:①若由醇氧化得醛或羧酸，可推知－OH一定连接在有2个氢原子的碳原子上，即存在-CH2OH；由醇氧化为酮，推知－OH一定连在有1个氢原子的碳原子上，即存在； 若醇不能在催化剂作用下被氧化，则－OH所连的碳原子上无氢原子。 ②由消去反应的产物，可确定－OH或－X的位置 ③由取代反应产物的种数，可确定碳链结构。如烷烃，已知其分子式和一氯代物的种数时，可推断其可能的结构。有时甚至可以在不知其分子式的情况下，判断其可能的结构简式。 ④由加氢后碳链的结构，可确定原物质分子C=C或CC的位置。 根据反应产物推知官能团的个数:①与银氨溶液反应，若1mol有机物生成2mol银，则该有机物分子中含有一个醛基；若生成4mol银，则含有二个醛基或该物质为甲醛。 ②与金属钠反应，若1mol有机物生成0.5molH2，则其分子中含有一个活泼氢原子，或为一个醇羟基，或酚羟基，也可能为一个羧基。 ③与碳酸钠反应，若1mol有机物生成0.5molCO2，则说明其分子中含有一个羧基。 ④与碳酸氢钠反应，若1mol有机物生成1molCO2，则说明其分子中含有一个羧基。 根据反应条件推断反应类型:①在NaOH水溶液中发生水解反应，则反应可能为卤代烃的水解反应或酯的水解反应。 ②在氢氧化钠的醇溶液中，加热条件下发生反应，则一定是卤代烃发生了消去反应。 ③在浓硫酸存在并加热至170℃时发生反应，则该反应为乙醇的消去反应。 ④能与氢气在镍催化条件下起反应，则为烯、炔、苯及其同系物、醛的加成反应（或还原反应）。 ⑤能在稀硫酸作用下发生反应，则为酯、二糖、淀粉等的水解反应。 ⑥能与溴水反应，可能为烯烃、炔烃的加成反应。
根据反应类型推断官能团：利用官能团的衍生关系进行衍变(从特定的转化关系上突破)：（1）（2）芳香化合物之间的相互转化关系
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