EGFR突变？来看看最全靶向药治疗指南
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EGFR突变？来看看最全靶向药治疗指南
肺癌发病率和死亡率毫无疑问的全球第一。近年来，由于人口老龄化和环境恶化，我国肺癌发病逐年上升，预计到2025年，我国每年肺癌新发病例将超过100万。所幸，进入20世纪后，研究者们发现了肿瘤产生的罪魁祸首。研究表明人体正常基因的突变造成了恶性肿瘤的发生、转移和耐药。这些导致肿瘤发生的基因，我们将其叫做肿瘤的驱动基因。目前，我们已发现的肺癌的驱动基因已达数十种。在这数十种中，EGFR基因的突变在亚洲人种所患的非小细胞肺癌中最常见，中国患者突变率35-40%，常见突变位点发生在18、19、20和21号外显子上。其中19号外显子缺失突变占45%，21号外显子L858R点突变占40-45%，这两种突变为常见突变。除19与21号外显子外，其他突变的发生概率较低，被我们称为罕见突变。那么，明确非小细胞肺癌的驱动基因到底有什么意义呢？经过医学研究者的努力，针对EGFR基因的突变，如今我们已经可以使用针对性的靶向药物来对这个基因进行阻断，从而达到控制肿瘤的目的。随着EGFR靶向药物的面世，我国近一半的患者已经通过靶向药物受益，获得了更好的肿瘤控制率。但靶向药物也有其缺陷。在患者服用一段时间后（这个时间因人而异，通常是9-10个月左右），狡猾的肿瘤细胞又会进一步进化，通过其他的基因突变通路来继续繁殖，导致靶向药物无效。这个过程我们称之为耐药。然而随着医疗的进步，耐药这个问题也在一步步解决之中。在对耐药问题进行研究后，我们发现了EGFR19/21基因耐药后产生的新的突变位点也有迹可循：50%左右的患者产生了EGFR基因中的另外一个位点：T790的突变，20%-30%的患者产生了一个全新的CMET突变。我们也可以采取对应的靶向药物针对这些基因突变来控制肿瘤。每个患者的基因突变情况都不同。那么，我们怎样才能得知患者个人的基因突变情况呢？目前，在临床上，我们采用基因检测来详细了解每一位患者基因突变情况。目前，基因检测已经进行到第二代，可以通过患者的一部分肿瘤组织，甚至是10mL血液来检测所有已知的癌症相关基因突变，可以节约样本，减少取样伤害，缩短检测时间，让肺癌患者获得最大的临床受益。咚友们登陆咚咚肿瘤科APP即可预约各种基因检测，咚咚只选最专业的检测产品。此外，已检测后的结果也可以在咚咚肿瘤科APP内预约进行解读，依然最专业。美国、欧洲指南推荐的肺癌EGFR/ALK/ROS1多个基因检测EGFR常见突变的靶向药物选择如果基因检测发现EGFR存在常见突变位点，即19外显子缺失，或21号外显子L858R突变，可以考虑使用第一代EGFR靶向药物，如吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗凯）和埃克替尼（凯美钠）。那患者究竟选择哪一种呢？一项入组1122个患者研究表明，厄洛替尼生存获益优于吉非替尼，二者在疾病控制率、中位OS分别为：65.8%和58.9%、10.7个月和9.6个月。一篇分析了四种EGFR的靶向药物：易瑞沙、特罗凯、凯美钠还是阿法替尼，截止到2014年的研究，结论表明厄洛替尼和阿法替尼的效果更好一些，缺点是皮疹、腹泻等副作用大一些。此外患者出现脑转移，推荐选择厄洛替尼，因为它有更高的血脑屏障透过率，在脑脊液的浓度最高。埃克替尼与厄洛替尼类似，但要每天服用三次，血药浓度波动大。厄洛替尼每天一次，在半衰期、治疗浓度、生物利用度上都是最好的，冬瓜强烈推荐厄洛替尼。四种EGFR TKi的疗效和副作用比较还有一点需要提醒各位咚友的是：不是存在EGFR基因突变就一定有效，可能存在耐药位点，如下游的KRAS、BRAF等激活突变，以及HER2、c-MET等基因突变造成旁路激活。因此，患者在做基因检测时，最好的方式就是检测所有常见的突变基因，这样可以避免EGFR突变阳性，靶向药却无效（可能存在一些耐药位点及其他基因的旁路激活），还可以避免错过除EGFR外其他可以使用靶向药物的基因突变，丧失治疗机会。非小细胞肺腺癌驱动基因图谱（东亚）EGFR罕见突变怎么办？在EGFR突变的患者中，除19/21位点突变外，还有一些概率较低的突变可能存在。如G719X、L861Q和S768L突变等。在国内肺癌专家吴一龙教授对中国肺腺癌患者使用阿法替尼进行的一项研究中，发现阿法替尼对EGFR基因罕见突变疗效较好。但是，阿法替尼对存在T790M突变、20号外显子插入突变的患者控制效果较差。这部分患者可以使用目前FDA已经获准上市的奥希替尼（AZD9291）进行治疗。在两个临床试验中，奥希替尼对T790M阳性的患者客观应答率为57%和61%。目前该药在中国未获批（可以通过咚咚肿瘤科预约港澳医生购买）。如果使用该药再次耐药，一般表明EGFR基因上的C797S突变，患者可以再用特罗凯联合奥希替尼联合治疗，同时穿插化疗、抗血管生成的靶向药物治疗。一代EGFR靶向药耐药后怎么办？在进行EGFR突变的靶向治疗中，在服药一段时间后都会产生耐药。经过分析研究，大部分患者耐药原因是T790M突变（突变概率60%左右）。针对该突变位点，目前可以使用奥希替尼（AZD9291）来继续控制肿瘤。奥希替尼是阿斯利康公司推出的第三代EGFR靶向药物，对T790M阳性的患者客观应答率为57%和61%。除了T790突变的患者外，其他耐药原因还有c-MET扩增、HER2突变、下游KRAS或BRAF的激活等，还有部分患者转变为了小细胞肺癌。对于EGFR耐药，冬瓜建议对症下药：即在发现第一代EGFR靶向药物耐药后，及时进一步进行详细的基因检测，确定耐药后继发的突变，根据继续突变来选择靶向药物。例如，继发突变是T790M突变的话，则使用奥希替尼（AZD9291），如果是其他突变导致耐药则需用对应的靶向药物，如靶向ALK融合的克唑替尼、色瑞替尼或者参加相应的临床试验。第一代靶向药物耐药原因和应对策略
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肺癌发病率和死亡率毫无疑问的全球第一。近年来，由于人口老龄化和环境恶化，我国肺癌发病逐年上升，预计到2025年，我国每年肺癌新发病例将超过100万。所幸，进入20世纪后，研究者们发现了肿瘤产生的罪魁祸首。研究表明人体正常基因的突变造成了恶性肿瘤的发生、转移和耐药。这些导致肿瘤发生的基因，我们将其叫做肿瘤的驱动基因。目前，我们已发现的肺癌的驱动基因已达数十种。在这数十种中，EGFR基因的突变在亚洲人种所患的非小细胞肺癌中最常见，中国患者突变率35-40%，常见突变位点发生在18、19、20和21号外显子上。其中19号外显子缺失突变占45%，21号外显子L858R点突变占40-45%，这两种突变为常见突变。除19与21号外显子外，其他突变的发生概率较低，被我们称为罕见突变。那么，明确非小细胞肺癌的驱动基因到底有什么意义呢？经过医学研究者的努力，针对EGFR基因的突变，如今我们已经可以使用针对性的靶向药物来对这个基因进行阻断，从而达到控制肿瘤的目的。随着EGFR靶向药物的面世，我国近一半的患者已经通过靶向药物受益，获得了更好的肿瘤控制率。但靶向药物也有其缺陷。在患者服用一段时间后（这个时间因人而异，通常是9-10个月左右），狡猾的肿瘤细胞又会进一步进化，通过其他的基因突变通路来继续繁殖，导致靶向药物无效。这个过程我们称之为耐药。然而随着医疗的进步，耐药这个问题也在一步步解决之中。在对耐药问题进行研究后，我们发现了EGFR19/21基因耐药后产生的新的突变位点也有迹可循：50%左右的患者产生了EGFR基因中的另外一个位点：T790的突变，20%-30%的患者产生了一个全新的CMET突变。我们也可以采取对应的靶向药物针对这些基因突变来控制肿瘤。每个患者的基因突变情况都不同。那么，我们怎样才能得知患者个人的基因突变情况呢？目前，在临床上，我们采用基因检测来详细了解每一位患者基因突变情况。目前，基因检测已经进行到第二代，可以通过患者的一部分肿瘤组织，甚至是10mL血液来检测所有已知的癌症相关基因突变，可以节约样本，减少取样伤害，缩短检测时间，让肺癌患者获得最大的临床受益。咚友们登陆咚咚肿瘤科APP即可预约各种基因检测，咚咚只选最专业的检测产品。此外，已检测后的结果也可以在咚咚肿瘤科APP内预约进行解读，依然最专业。美国、欧洲指南推荐的肺癌EGFR/ALK/ROS1多个基因检测EGFR敏感突变的靶向药物选择如果基因检测发现EGFR存在常见突变位点，即19外显子缺失，或21号外显子L858R突变，可以考虑使用第一代EGFR靶向药物，如吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗凯）和埃克替尼（凯美钠）。那患者究竟选择哪一种呢？一项入组1122个患者研究表明，厄洛替尼生存获益优于吉非替尼，二者在疾病控制率、中位OS分别为：65.8%和58.9%、10.7个月和9.6个月。一篇分析了四种EGFR的靶向药物：易瑞沙、特罗凯、凯美钠还是阿法替尼，截止到2014年的研究，结论表明厄洛替尼和阿法替尼的效果更好一些，缺点是皮疹、腹泻等副作用大一些。此外患者出现脑转移，推荐选择厄洛替尼，因为它有更高的血脑屏障透过率，在脑脊液的浓度最高。埃克替尼与厄洛替尼类似，但要每天服用三次，血药浓度波动大。厄洛替尼每天一次，在半衰期、治疗浓度、生物利用度上都是最好的，冬瓜强烈推荐厄洛替尼。四种EGFR TKi的疗效和副作用比较还有一点需要提醒各位咚友的是：不是存在EGFR基因突变就一定有效，可能存在耐药位点，如下游的KRAS、BRAF等激活突变，以及HER2、c-MET等基因突变造成旁路激活。因此，患者在做基因检测时，最好的方式就是检测所有常见的突变基因，这样可以避免EGFR突变阳性，靶向药却无效（可能存在一些耐药位点及其他基因的旁路激活），还可以避免错过除EGFR外其他可以使用靶向药物的基因突变，丧失治疗机会。非小细胞肺腺癌驱动基因图谱（东亚）EGFR罕见突变怎么办？在EGFR突变的患者中，除19/21位点突变外，还有一些概率较低的突变可能存在。如G719X、L861Q和S768L突变等。在国内肺癌专家吴一龙教授对中国肺腺癌患者使用阿法替尼进行的一项研究中，发现阿法替尼对EGFR基因罕见突变疗效较好。但是，阿法替尼对存在T790M突变、20号外显子插入突变的患者控制效果较差。这部分患者可以使用目前FDA已经获准上市的奥希替尼（AZD9291）进行治疗。在两个临床试验中，奥希替尼对T790M阳性的患者客观应答率为57%和61%。目前该药在中国未获批（可以通过咚咚肿瘤科预约港澳医生购买）。如果使用该药再次耐药，一般表明EGFR基因上的C797S突变，患者可以再用特罗凯联合奥希替尼联合治疗，同时穿插化疗、抗血管生成的靶向药物治疗。肺癌EGFR第一代靶向药物的耐药以后怎么办？在进行EGFR突变的靶向治疗中，在服药一段时间后都会产生耐药。经过分析研究，大部分患者耐药原因是T790M突变（突变概率60%左右）。针对该突变位点，目前可以使用奥希替尼（AZD9291）来继续控制肿瘤。奥希替尼是阿斯利康公司推出的第三代EGFR靶向药物，对T790M阳性的患者客观应答率为57%和61%。除了T790突变的患者外，其他耐药原因还有c-MET扩增、HER2突变、下游KRAS或BRAF的激活等，还有部分患者转变为了小细胞肺癌。对于EGFR耐药，冬瓜建议对症下药：即在发现第一代EGFR靶向药物耐药后，及时进一步进行详细的基因检测，确定耐药后继发的突变，根据继续突变来选择靶向药物。例如，继发突变是T790M突变的话，则使用奥希替尼（AZD9291），如果是其他突变导致耐药则需用对应的靶向药物，如靶向ALK融合的克唑替尼、色瑞替尼或者参加相应的临床试验。第一代靶向药物耐药原因和应对策略&& &&&& 咚咚肿瘤科，为您，我们还可以做的更多
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喜欢该文的人也喜欢一文揭开EGFR20外显子插入突变的神秘面纱
　　人类EGFR家族包括Her-1（EGFR）、Her-2、Her-3及Her-4，主要在细胞膜表面上分布，其结构主要由三个部分构成：细胞外配体结合域、跨膜区与细胞内酪氨酸激酶域。
　　EGFR基因由28个外显子组成，存在于第七号染色体短臂7p21-14区，长度为192kbp（见图1）。其中大多数突变发生于18-21外显子，突变的类型不同对EGFR酪氨酸激酶编码区产生临床疗效的影响也不同。
图1 NSCLC中的EGFR突变
　　众所周知，目前有关NSCLC中EGFR突变研究最为广泛。19外显子缺失突变和21外显子L858R错义突变是EGFR中最敏感的两个突变，也就是TKI治疗效果最好的两个突变亚型。
　　EGFR20外显子突变翻译的氨基酸位点为762-823，除去占据约50%的经典耐药突变T790M以外，其它都属于20外显子插入突变。
　　据报道，NSCLC中20外显子插入突变的频率从1%~10%不等，多数为4%。从Wellcome Trust Sanger研究所检索出7066例NSCLC存在EGFR突变，其中114例为20外显子突变，占比1.6%。
图2 EGFR基因的结构与位置分布
　　EGFR20外显子插入突变是EGFR突变的第三大类型，多发生于亚裔、女性、非吸烟、腺癌人群，与经典EGFR突变的临床及病理特征相同（表1）。
表1 EGFR基因20外显子插入突变患者临床及病理学特征
　　目前己发现122种EGFR20外显子插入突变，多发生于C螺旋之后的Met766-Cys775，少数位于C螺旋的G1u762-Tyr764。其中20.5%的插入突变起始于Va%为Asp770，17.2%为Pro772，14%为His773。
　　最常见突变是Asp770_Asn771ins，其次为Va1769_Asp770ins、Asp770_Asn771ins、A1a767_Va1769、Va1769_Asp770ins和Ser768_Asp770，它们具有相似的插入序列（图3）。
图3 EGFR基因20外显子插入突变的结构与位置分布
　　问题来了，为什么NCCN指南对20外显子插入突变提示&可能预测临床对TKIs耐药&EGFR20外显子插入突变通常认为对TKI耐药，NCCN指南并没有给出一个完全耐药的提示。
　　下面两个研究会使我们对这一位点有更准确的理解。
　　一项来自2013年发表在《Sci Transl Med》对肺癌中20外显子插入突变的结构、生化和临床特征的研究。
　　研究者分析了19例不同20外显子插入类型经易瑞沙或特罗凯治疗的患者。其中3例携带EGFR A763_Y764insFQEA的患者2例部分缓解，1例稳定，见图4。尽管患者总数少，A763_Y764insFQEA的ORR达到了66.6%（2/3），对比其他C-螺旋上或以外的位点ORR为0%，同样A763_Y764insFQEA患者的PFS比其他类型20外显子插入的也更长（5.5月vs1.0月）。
图4 不同20外显子插入突变患者对TKI的疗效
　　研究者在患者临床试验前也在体外测试了含不同20外显子插入突变的细胞系对TKI的敏感性，选取了C-螺旋内2种A763_Y764insFQEA和Y764_V765insHH，C-螺旋末端环内的M766_A767insAI，A767_V769dupASV（等同于V769_D770insASV），D770_N771insNPG，D770_N771insSVD（等同于S768_D770dupSVD）和H773_V774insH（等同于P772_H773insH）。
　　细胞成活实验结果显示非典型的A763_Y764insFQEA和EGFR19和21L858R一样。特罗凯抑制浓度低于0.1&M，而其他的EGFR20外显子插入类型和L858R-T790M IC50s均超过2&M（图5）。
图5 表达不同点位的Ba/F3细胞生长抑制剂
　　剂量依赖实验结果
　　法国的研究是对10117例NSCLC患者EGFR18外显子和20外显子的罕见突变回顾分析，文章中指出20外显子突变占所有EGFR突变的4%，其插入的形式和位置多变。20外显子后端的插入（A767-C775）与EGFR-TKI耐药相关，前端插入（E762-Y764）与EGFR-TKI疾病控制有关。这就解答了最初提出的问题，即20前端插入TKI敏感，后端插入TKI耐药。
　　对于EGFR 20外显子后端插入突变，缺乏良好的方案，研究者为此开展了进一步的探索。
　　在第17届世界肺癌大会（WCLC 日的学术日程中，来自美国UC Davis Comprehensive Cancer Center的Jonathan Riess在&OA10：EGFR突变&专场报告了一项研究：&EGFR第20号外显子插入突变的综合基因组分析和PDX模型&以奥希替尼为基础的EGFR双重阻断的研究证据&。
　　根据综合基因组分析，研究者发现EGFR扩增存在于20%的样本中，根据该队列患者来源的PDX模型，评估了第三代EGFR-TKIs奥希替尼与一个EGFR单克隆抗体联合治疗的效果。报告者认为，对于EGFR20外显子插入突变，第三代EGFR-TKI奥希替尼与EGFR单克隆抗体联用是有前景的治疗策略，值得进一步开展临床研究。
　　EGFR20外显子插入突变仅次于EGFR19和21L858R，是EGFR突变的第三大类型。常见于不吸烟者，与年龄、性别、种族或肿瘤分期没有关联。肿瘤形态与常见EGFR突变相似，但固相结缔组织更多些。
　　目前的研究结果不仅解释了不同的EGFR20插入突变及其对EGFR-TKIs的应答效果，也提供给EGFR20插入突变的NSCLC患者不同的靶向治疗策略和选择：如果采用测序方法检测到A763_Y764insFQEA的患者可以考虑使用TKI治疗，20外显子的其他点位则不适合TKI治疗，即20前端插入TKI敏感，后端插入TKI耐药。一些新的治疗策略值得进一步开展临床研究。
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EGFR基因20外显子突变与非小细胞肺癌
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关注微信公众号新靶向药，治疗肺癌控制率刷新历史接近100%！新靶向药，治疗肺癌控制率刷新历史接近100%！肺癌团百家号肺癌新药Poziotinib，针对EGFR20号外显子突变，已经进入临床二期试验。小型的试验中，有效率接近100%。小编最近在美国临床试验官网上面看到个肺癌新药物，Poziotinib，是个双靶点的药物哦。不但可以针对HER家族受体，也可以用于治疗有EGFR20号外显子突变非小细胞肺癌患者。1、EGFR突变，肺癌患者很常见经常关注肺癌团的朋友们都知道，EGFR突变是非小细胞肺癌主要的突变位点，尤其是亚裔不抽烟的女性肺癌患者。但是之前常见的突变位点有19号外显子、21号外显子T790M和L858R。现在上市的药物，像是大家熟知的泰瑞沙、吉非替尼这些1~3代的靶向药物都可以不同地治疗这些常见位点的突变。2、不但治疗原发，还可对抗耐药除了这些突变，非小细胞肺癌还可以原发EGFR 20号外显子的插入突变，占肺癌患者的10%。不仅如此，EGFR 20号外显子的突变也是一种耐药突变。也就是说，很多患者本来没有是其他EGFR位点突变，没有20号的突变；在经过靶向药物治疗后，可能会出现新的突变位点，从而产生耐药。20号就是一个耐药位点，会让患者的肿瘤对之前的靶向药物免疫而失效。3、新药新希望—精准抗击肿瘤那么我们来看看这个新药-波奇替尼：这个药物是针对HER1-3号基因和EGFR 20号外显子突变的靶向药物。在非小细胞肺癌患者中，这类突变的患者占4%左右。在2017年10月，日本横滨举办的18届世界肺癌大会（WCLC）上，药品研发公司也介绍了；波奇替尼在EGFR外显子插入突变的NSCLC患者中表现出来非常好的抗肿瘤活性，临时数据显示73%的客观缓解率。动物实验中，poziotinib治疗EGFR外显子20插入突变的NSCLC效果是阿法替尼的40倍、奥希替尼的100倍。而且，波奇替尼治疗EGFR外显子20插入突变的效果是治疗EGFR T790M突变的65倍。首例使用波奇替尼的患者的肿瘤成功缩小了，这给研究者非常大的信心。马上开始了小样本的临床二期试验。现在试验还在进行中，但首期入组的11名患者，有7个患者的肿瘤得到了缩小，其中1位肿瘤明显缩小，剩下的三个患者肿瘤也得到了控制。客观有效率达到了64%。在试验中，最常见的副作用是腹泻和皮疹。在这些研究数据中，我们的EGFR突变非小细胞肺癌患者又有了新的希望，特别是对于耐药的患者。这么好数据的二期临床试验结果，应该在不久的将来，Poziotinib就会进入三期临床试验并且上市。不论如何，这个研究的短期结果已经给了我们很多新希望和信心！本文由百家号作者上传并发布，百家号仅提供信息发布平台。文章仅代表作者个人观点，不代表百度立场。未经作者许可，不得转载。肺癌团百家号最近更新：简介:为肺癌患者及家属提供靠谱的知识普及服务；作者最新文章相关文章}