做药企就是做“良心”，药企如何持续保持GMP合规生产？
近两天“疫苗”事件引起全民关注，国家药监局已责令相关企业停产，并收回药品GMP证书，同时对其企业进行立案调查。
那究竟何为GMP？GMP认证对药企有何现实意义？
GMP，中文含义是“生产质量管理规范”。事实上，药品生产质量管理规范（GMP），对于制药行业有一套强制性标准，要求企业从原料、人员、设施设备、生产过程、包装运输、质量控制等方面按国家有关法规达到卫生质量要求，形成一套可操作的作业规范帮助企业规范生产工艺流程，及时发现生产过程中存在的问题，加以改善。
GMP认证是药企产品能够得到认可准允生产的重要环节，是药品生产和质量管理的基本准则。药企GMP认证一旦被没收，就意味着该企业将直接面临停产。所以，对于药企而言，“GMP”认证直接关乎到企业的生死存亡。
但是，很多厂商都忽视了GMP认证中最重要的一环，湿度对环境因素和药品质量的影响。
药品对环境和湿度有着怎样的苛刻要求？
药品是敏感的产品，在生产、贮存和运输过程中，对环境要求极其苛刻。例如粉剂、片剂、胶囊，在与空气中的水分接触后，会粘在一起，发霉或潮解，进而影响药效或变质，甚至对健康产生不良副作用。空气湿度看似不是引发问题的明显原因，但事实上确实会造成这些严重后果。
药品生产和储存过程中，空气的湿度就像一个折磨人的小妖精动不动就搞事情。
很多药企常常因为控制不好湿度而焦头烂额：微生物和霉菌滋生；化学反应； 产品过度干燥；冷凝；回潮；腐蚀；美观度改变；能耗增加；测试设备精度差；生产力降低。
另外，气温变化也会影响相对湿度。比如，温度下降或表面低温会造成冷凝。固体药剂生产区还需要满足以下条件：
要想达到最佳的制药产品质量，需要考虑所有生产区域平稳地保持在一定的湿度水平。
南方某药厂的生产车间环境要求22±2℃/45%~50%RH，但长期受天气潮湿影响，该药厂生产车间环境潮湿，由此带来的温湿度问题严重影响了车间内的药品生产。之前用过的冷冻除湿等方案，虽然温度满足了要求，但还是在全年的湿度精确控制、能耗、空调系统霉菌滋生风险控制等方面不尽人意，尤其在梅雨季节，湿度达到75%-85%。
蒙特为此药厂提供了组合式干燥转轮除湿系统（GREENDRY），该系统结合前表冷和除湿转轮的组合除湿、后表冷独立温度控制，不仅使温湿度得到了有效的控制，同时后表冷的干工况处理，有效减少了除湿系统滋生霉菌的风险，而且除湿效果显著，满足全年恶劣工况下的不间断运行，综合能耗也大大降低。
该药厂负责人对此非常满意：”现在无论季节、天气如何变化，蒙特除湿机都能满足我们的预期和生产条件。蒙特除湿机确保了我们能够拥有一个可控的和稳定的室内环境。”
所以，对于制药生产区域的湿度水平，您可以有这样自检问题：
● 我的设备中相对湿度超出GMP限制值了吗？
● 有何影响，我需要对此采取应对措施吗？
● 恢复时间是固定的还是可变的？
● 如果超出了，持续了多久？恢复到限制值需要多久？
那么，中、小药企是不是很难获得GMP？
蒙特集团在制药领域专业的湿度解决方案和干燥转轮的应用及相关知识，助力您的制药生产符合GMP规范。蒙特其干燥转轮除湿技术，集节能、使用寿命长、可定制化等众多优点于一身且碾压室外空气通风、加热、冷却等各类除湿方案，是当下各大药企除湿的不二选择。
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如有“GMP”认证相关问题，发送关键字“制药”即可获得蒙特资深客户代表在线答疑特权。
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空调系统初中效压差表显示压差值一直有波动，请问是正常现象吗？
空调系统初中效压差表显示压差值一直有波动，请问是正常现象吗？
波动范围不清楚，谁知道是否正常，说波动范围啊
打个比方，在10-15pa之间可能是正常的，但是10-50pa之间就不能说还是波动正常了，但是，到底多少才是波动正常呢，这个就不太好界定了
不能影响你判断是否2倍初阻力
压差波动较大的可能原因：
1、新风阀开启过大；
2、若组合柜风机有变频调速可以降低运行频率再看看；
3、空调柜初中效过滤袋没有压紧；
4、初中效过滤袋有较小的破洞；
5、初中效过滤袋没有及时清洗，特别是初效过滤器比较容易脏堵；
6、压差表的两根连通软管安装的位置不合理，或软管管径较大；
7、可以将两根连通软管卷2-3圈可以增加其阻尼和缓冲（类似于常规压力表的表弯的作用）；
8、送风量大的组合式空调柜比送风量小的压差表指针波动更明显。
鲜花鸡蛋&&在 10:07&&送朵鲜花&&并说：我非常同意你的观点，送朵鲜花鼓励一下&&在 09:05&&送朵鲜花&&并说：我非常同意你的观点，送朵鲜花鼓励一下
冷血无情 发表于
打个比方，在10-15pa之间可能是正常的，但是10-50pa之间就不能说还是波动正常了，但是，到底多少才是波动正 ...
我们去年有次飞检，老师说波动是不正常的现象，老师也解释了，说是里面气管太长了，后面剪短了，还是有波动！
&对这个不是特别了解，但是我的感觉哈，有波动是正常的，不可能是一个固定值，但是，这个波动如果很大，那就不正常了&
北重楼 发表于
不能影响你判断是否2倍初阻力
可以判断，波动范围不大
呼吸 发表于
波动范围不清楚，谁知道是否正常，说波动范围啊
飞检老师说不正常
我们去年有次飞检，老师说波动是不正常的现象，老师也解释了，说是里面气管太长了，后面剪短了，还是有波 ...
对这个不是特别了解，但是我的感觉哈，有波动是正常的，不可能是一个固定值，但是，这个波动如果很大，那就不正常了
青澄小雨 发表于
压差波动较大的可能原因：
1、新风阀开启过大；
2、若组合柜风机有变频调速可以降低运行频率再看看；
谢谢老师。
冷血无情 发表于
对这个不是特别了解，但是我的感觉哈，有波动是正常的，不可能是一个固定值，但是，这个波动如果很大，那 ...
波动不大的
&那倒是属于正常情况的，毕竟，风吹进去也不是匀速，也是有波动的，所以，受力肯定也是有变化的吧，压差有点波动也就是正常情况了&
波动不大的
那倒是属于正常情况的，毕竟，风吹进去也不是匀速，也是有波动的，所以，受力肯定也是有变化的吧，压差有点波动也就是正常情况了
那倒是属于正常情况的，毕竟，风吹进去也不是匀速，也是有波动的，所以，受力肯定也是有变化的吧，压差有 ...
飞机安老师说是不正常的，因为同一个柜，有的压差表是不会波动的，有的就会
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净化空调系统基础知识 目
工艺流程及各部分相关知识 工艺流程 相关知识 新风、回风段：
新风、回风口位置按设计要求可分别在端部、顶部或左右各侧面，并配有风量调节阀，新回风按一定比例混合，既可节约能源，又可达到卫生要求。 新风：
空调系统中的新风占送风量的百分数不低于10%，在春秋过渡季节中可以提高新风比例，从而利用新风所具有的冷量或热量以节约系统的运行费用； 回风：
一次回风：回风与室外新风在空气冷却器前混合称一次回风；
二次回风：回风与室外新风在空气冷却器前混合并经加热或 冷却处理后再次与回风混合称二次回风； 相关知识 过滤器： 按功效分：初效、中效、亚高效、高效、超高效； 按过滤器的构造分：浸油金属、网络过滤器、静电过滤器、纤维过滤器 。 相关知识 过滤器： 初效过滤器：
初效空气过滤器主要以捕集5μm以上颗粒灰尘及各种空气悬浮物，一般应用于：空调系统的初效过滤、多级过滤系统的预过滤。其结构形式有：板式、折叠式、袋式三种。 中效过滤器
对大于1um的粒子能有效过滤，
大多数情况下用于高效过滤器的前
高效过滤器
高效分为亚高效、高效、超高效过滤器；一般滤料为超细玻璃纤维加工成纸状；亚高效<1um、高效≥0.5 μ m、超高效≥0.1 μ m 。
相关知识 过滤器更换： 初效过滤器：
1、过滤器两侧压差接近初始
压差的两倍；
2、初效过滤器3月/次。 中效过滤器：
1、过滤器两侧压差接近初始
压差的2倍；
2、中效过滤器6月/次。 相关知识 高效检漏：
期：每半年对高效过滤器检漏一次；
检漏方法：移动扫描法；
器：尘埃粒子计数器
检漏方法：被检过滤器需已经过风量检测，在设计风量
80%以上运行；检漏时，将采样器探头放在距离被检过滤
器下游侧2-3cm处，以5cm/s的速度移动；对被检过滤器整
个断面，特别是安装接缝处进行移动扫描，当微粒计数突
然增大时，应停留作测量。当发现高效有泄漏时及时进行
密封条、高效过滤器的更换。
相关知识 高效更换注意点：
1、新的高效过滤器更换前须检查高效过滤器的密封包装
是否完好，如果发现包装不密封不得使用；
2、更换高效过滤器时，新的高效过滤器自包装盒中取出
后，到达洁净区更换地点进行安装时方能打开高效过
滤器的密封包装袋；
3、高效过滤器的保存周期不得超过三年，新的高效过滤
器更换前检查高效过滤器的生产日期，如超过保存期
限不得使用；
相关知识 表冷挡水段：
设有表冷器和挡水板，采用铜管串铝箔的结构 ，供
空气冷却、干燥用。冬季通热水也可以作加热器用。另外
表冷分一次表冷和二次表冷，一次表冷主要起除湿作用，
二次表冷一般在蒸汽加热难以控制的情况下起冷却作用。
相关知识 加热段：
内置钢管绕钢片式或铜管串铝箔式高效热交换器，设有加热器和旁路调节阀，供空气加热用，通过调节阀门开启度可调节加热量。
主要使用设备为干蒸汽加湿器，由干蒸汽喷管、分离室、干燥室、调节阀（电动、气动）组成。
相关知识 风机段：
设有一台离心风机和减振底座，主要为输送的空气提供动能。
臭氧发生器
利用臭氧的强氧化性进行杀菌灭活。对于空气中的浮游菌与沉降菌臭氧消毒有效浓度为10ppm。
净化空调基础知识 基础知识 GMP相关（一）：
1、进入洁净室(区)的空气必须净化，并根据生产工艺要求划分空气洁净级别。洁净室(区)内空气的微生物数和尘粒数应定期监测，监测结果应记录存档。
2、洁净室(区)的窗户、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位均应密封。空气洁净级别不同的相邻房间之间的静压差应大于5帕，洁净室(区)与室外大气的静压差应大于10帕，并应有指示压差的装置。
3、不同空气洁净级别的洁净室(区)之间的人员及物料出入，应有防止交叉污染的措施。
基础知识 GMP相关（二）： 洁净室(区)应定期消毒。使用的消毒剂不得对设备、物料和成品产生污染。消毒剂品种应定期更换，防止产生耐药菌株。 洁净区微生物数要求
基础知识 GMP相关
正在加载中，请稍后...GMP理念在制药业工程项目 中的应用必成制药咨询 武学斌/白坚研讨内容安排? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?制药工程项目所需遵循法律，法规简介 项目管理及流程简介 工程设计、施工及验收过程的质量控制要点 施工单位及设备供应商需提供文件资料分析 GMP工程项目竣工资料要求 GMP厂房、设施及设备的验证与验收 GMP认证的关注点 质量计划及各专业部门的在项目中的职责 变更控制及管理 客户需求的设计 总结答疑及简单测试Premise and Equipment Design Qualification制药生产的规范要求制药业工程项目的法律法规要求? 药品法 ? 计量/质量法 ? 消防法/环保法? WHO/FDA/ICH/EPA 的? 建筑法律法规? GMP/GSP/GLP/GCP ? 国标 GB等GMP规范要求 ? ISO系列 , 10008等GMP 概览? 针对食品、药品、保健品、化妆品质量保证体系的要求 ? 三大目的：防止交叉污染、防止出错、确保过 程的稳定性 ? 五大要素：人、物、厂房设施与设备、产品的 形成流程、文件 ? 理念起源于药品是一特殊商品 ? 既关注软件又关注硬件 ? 1998修订版是最新版本药品生产质量管理规范 GMP? 共计十四章、八十八条；附录---具体要求 ? 第三章---第八章、五十七条（涉及与项目有关） ? 对项目而言，最关键部分：厂房与设施 （三）、验证（七）、文件（八）第三章厂房与设施? 对厂房的选址环境、布局设计、内装修及空气净化系统等设计的一般要求，具体还 应参照附录对不同剂型的要求 ? 应先设计工艺后设计厂房 ? 应考虑生产能力、生产效率及未来扩产要求第三章厂房与设施(续)? 应考虑到高活性、高致敏性药物的特殊生产要求 ? 用客户需求作为质量起点，用运行调试 及验证控制质量, 用项目管理管理质量 ? 所展示图纸一定要是终版图纸第四章设 备? 对设备的设计、选型、安装、运行及维护提出要求 ? 要有完善的计量体系 ? 水系统应单独考虑 ? 应有设备预防维修体系 ? 应有完整的设备档案 ? 与产品直接接触的设备材质确认第七章验 证? 验证及验证管理的要求 ? 包括：范围、再验证、验证文件组成要素第八章文 件? 产品生产管理文件及产品质量管理文件的管理要求 ? 包括：生成、发放、使用、保管 ? 应参照ISO9000的文件体系 ? 应反应生产管理和质量管理的实际情况制药行业的项目管理? 项目管理知识及理念 ? 制药业的特点及要求制药工程项目管理? 项目综合管理---计划开发/实施/过程控制 ? 项目范围管理---计划/定义/确认/控制 ? 项目时间管理---活动定义/计划制定/控制 ? 项目费用管理---资源计划/估算/预算/控制 ? 项目质量管理---质量计划/质量保证及控制 ? 项目人员管理---组织计划/人员计划/团队建设 ? 项目风险管理---风险定义/确认/评估/控制 ? 项目采购管理---采购计划/分包计划/合同管理 ? 其它---信息/行政等项目管理八大知识领域项目范围管理 项目费用管理 项目风险管理 项目采购管理 项目时间管理 项目资源管理 项目质量管理 项目信息管理项目生命周期? 启动、计划、实施、控制、结束5% 20%60%15%数据收集 识别需求 可行性报告 风险评估 确立小组 建立目标项目计划 质量标准 技术参数 资源配置 预算 进度表项目实施 项目进展报告 信息交流 采购产品 跟踪控制 现场管理 变更管理产品交付 项目移交 项目文件 项目评价 项目总结? 项目控制项目范围控制 风险应对控制 进度控制 成本控制 质量控制 执行报告项目计划变更 项目变更管理 项目文档资料管理 例行执行报告 项目回顾检查项目的确定及名称? 项目的确定企业整体运作的目标及达成结果 充分明确的目标及范围 达成一致的时间段，起点及终点 充分的资源配置时间 范围 质量 资源项目团队? 团队人员－－支持者，项目经理，成员 ? 支持者－－决定时间，费用，人员资源 ? 成员－－执行运作，决策，沟通，感兴趣? 项目经理－－沟通，执行运作，组织，法律项目组织机构图项目总监 项目协调员生产经理质量经理工程经理采购经理工程师验证专员电器工程师 土建工程师采购员项目达成目标清单? 整体及最终目标，阶段目标，分目标最终目标：, 合格厂房500平米 , 10万级空调系统 阶段目标：, 一台压片机到厂 , 包衣机安装就位项目验收移交? 现场检查验收及移交文件的签署 ? 项目文件资料的移交及签收? 项目的总结及经验教训项目及项目管理的总结? 项目的概念及特殊性? 项目的过程/变更控制 ? 项目管理的八大知识体系? 项目的生命周期GMP工程项目路线图法则? 项目特点: (法规/GMP/工艺)一定时间/预算内完成的一项工作,有起点和终点.? 项目管理: 目标的完成受多种因素影响,项目有好的管理控制尤为重要.? 项目指标: 财务/时间/质量/安全等 ? 项目目标: 主目标/分目标/阶段目标? 理想的项目达成: 合理的费用/时间; 最优的质量;最小的风险;最大的收益.项目路线图计划期 设计期Planning Phase Stage 1Inception实施期 运行期Implementation Phase Stage 5Detailed DesignDesign Phase Stage 3Concept DesignOperational Startup Phase Stage 8Process ValidationStage 2Feasibility StudyStage 4Scheme DesignStage 6ConstructionStage 7Commissioning & HandoverStage 9Closeout & Benefits Realisation依据阶段的技术指标确定阶段目标制药工程项目设计程序及阶段? 1、 策划、投资与立项（内容、选址、土地竞标、可行性分析与论证，城市规划） ? 2、 规划---审批（总平面设计、业主的概念到 形象） ? 3、 方案设计---审批（审批的重要性） ? 4、 初步设计---审批 ? 5、 施工图设计---审批 ? 6、 施工及管理---建筑师监理的重要性 ? 7、 验收及移交---重要??项目生命周期的影响和支出关联曲线图MAJOR INFLUE NCE High RAPIDLY DECREASING INFLUE NCE LOW INFLUE NCE LargeINFLUENCEEXPENDITURESLowSmallPlanningDesignImplementationOperational StartupPROJECT PHASESE XP E N D I T U R E SINFLUENCE项目(阶段)达成交付物? 项目的阶段达成交付物 (客户需求,策略,费用估算,时间计划,设计资料等)? 项目继续进行的基础条件 (基本底限)? 项目团队应非常清楚的了解项目及不同阶段的交付物? 成功的项目,交付物的管理是尤为重要的(交付物清单)交付物说明及清单? 交付物清单:见附表General ArchitecturalF:\07B Engineering Deliverables Checklist.xlsCivil & StructuralElectrical Building Management & Environmental Monitoring Systems Mechanical (Building Services) Mechanical (Process) Production / Process & Operation Process Control and Instrumentation Commissioning & Qualification项目阶段性描述? 第一阶段:初始研究阶段 (项目造价±50%)结论 公司目标或业务发展需要 风 险 和 收 益 的 研 究项目是否必要?项目可行性不同的项目固定资产投入 项目的确立项目阶段性描述? 第二阶段:项目可行性研究 (项目造价±25%)结论 经济/商业/技术角度的分析研究项目1.项目是否有收益? 2.给出可选择方案!现有资源可提供的条件 ?选址/布局 ?确定的生产工艺技术 ?法律法规的要求 ?生产布局 ?设计标准项目目的/目标/范围项目阶段性描述? 第三阶段:概念设计 (项目造价±15%)项目方案进行建筑/工程/造价的规划方案设计依据正确的设计选择!较准确的项目目标和优先次序项目计划/采购及分包策略项目阶段性描述? 第四阶段:方案设计 (项目造价±10%)结论 方案设计企业是否应全力 支持这一项目?设计工作 20-35% 建筑和工程方面设计和项目造价关联图± 20-25% COST ESTIMATE ACCURACY ± 15-20% Full Funding Estimate ±10%Feasibility StudyConcept DesignScheme Design3%10-15%20-35%% DESIGN COMPLETIONDetailed Design90-100%项目阶段性描述? 第五阶段:详细设计(施工图设计) (项目造价±10%内)结论生产流程图/技术指标/ 详细设计 设备及附属设施配套图/ 拆除或新建要求/ 结构图/测试和调试要求/ 是否选择了 完成90%以上 试产计划/运行维护等 正确的分包商? 的设计工作 设计图纸及技术资料完成 80%的招标工作95%图纸,技术指标及标准说明项目阶段性描述? 第六阶段:施工阶段性结论 施工管理施工是否按计划完成? 承包商分包工作 客户移交计划 及移交物确认 现场管理 质量监督 变更控制管理项目阶段性描述? 第七阶段:调试运行及移交确认厂房设施按设计 和计划完成结论调试运行施工建设和设计的一致性? 生产系统接受并运行!机电及公用设施确认 生产/维修人员培训 完成调试运行文件资料 收集数据记录报告IQ/OQ/PQ-PV项目阶段性描述? 第八阶段:工艺验证结论 项目移交 新项目能持续稳定的 生产出符合质量标准的产品! 项目是合格的符合原需求 验证资料文件证明项目阶段性描述? 第九阶段: 项目结束和收益分析项目已合格完成并交付使用项目管理讲座结束? 现在是休息时间 ? 请在 XX：XX 之前回到座位制药工程项目质量控制点? 工程项目是一项拟建的建筑产品，工程质量的特性包括寿命、可靠性、安全性、经 济性、功能性和环境的适宜性等。 ? 质量管理的目的是为了确保项目按照设计 者规定的要求，建设符合规范、标准的建 筑产品，并最终满足业主的要求。 ? GMP/客户需求(产品/工艺等)制药工程项目质量计划? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?质量管理体系、方针及结构图 质量管理体系过程职责分配表 文件控制程序 质量记录控制程序 管理策划控制程序 职责和权限及资源管理 设计和（或）开发控制程序 采购控制程序 实施过程的策划程序 实施过程和产品测量和监控控制程序 实施过程和产品测量、分析和改进 验收控制程序及记录 不合格控制程序 改进控制程序制药工程项目质量控制点? 设计质量标准? 采购质量标准 ? 建造质量标准? 调试运行? 缺陷整改制药工程项目质量控制点? 质量计划---明确质量标准/实现方法/时间? 质量保证---如何实现/过程保证? 质量控制---测定/检查/测量? 持续改进---方法/标准等制药工程项目质量控制点? 技术标准包括：工程设计图纸及说明书，建筑安装工程施工及验收规范、建筑安装工程质量 检验评定统一标准，以及本地区及企业自身的 技术标准和规程。 ? 管理标准有：GB/T19000(等同是用ISO9000― 2000)质量管理体系标准，本企业的质量管理制 度及有关质量工作规定、合同文件、施工组织 设计。 ? 法规要求及标准（GMP）。前期准备对项目的好处? 质量: 在设计初期考虑并有具体建决方法,做到在设计中体现,在施工中实现。 ? 许可和符合性: 在法律,法规的要求下实现 ? 费用成本: 设计将费用成本已限定并能实现 ? 客户服务: 充分考虑客户需求,体现客户至上 ? 安全支持: 有标准的设施来保证安全和许可 ? 过程: 项目组得到充分的锻炼和展示制药工程项目设计质量控制要点? 产品属性、类型的法律，法规的要求 ? 药品法、环保及安全法、职业卫生法? GMP药品生产质量管理规范项目设计质量控制要点? 厂房---墙、地及顶面\观察窗\传递窗等? HVAC---暖通\通风\空调系统 ? 制药用水---工艺用水、清洗及生活用水等 ? 人、物流---更衣、卫生清洁、操作、原料退料、废物、缓冲、排水等 ? 设备---配料、造粒、压片、包衣及包装等工程项目设计质量控制要点? 制造，包装，物料的处理及转运（交叉污染? 密闭装载容器及就地清洗系统（大型设备） ? 依据产品的特性考虑工艺的特殊要求? 质量是在工艺设计和设备选型时已完全考虑工程项目设计质量控制要点? 地面：光滑，密闭，完整，不产尘，强度适当，易清洗 ? 水磨石/环氧树脂面，环氧彩砂，聚脂，塑胶 地板 ? 溶媒/粉尘区域：防静电/防溶媒/防滑 ? 设备及设施的基础和支承的予制（完整性）墙面/墙体? 光滑，平整，无裂缝，有刚性，垂直，易清洗，水平支承少 ? 接口，5 cm圆角（墙顶，墙墙，墙地）， 直角护角 ? 石膏板/砖墙/钢质壁板（三明治）/塑胶壁板 ? 外墙考虑温湿度变化：结露，结构性密封 ? 外墙窗：无框，无冷桥，双层真空（10cm) 降噪处理 ? 涂料：防水，防霉，透气性好，耐擦洗防裂缝控制? 设计时选用材料及环境条件? 结构性引起 ? 材料热缩系数，建筑结构接口 ? 加强性的混凝土基础（承载和承重） ? 特别考虑柱及开口空洞的防裂处理吊顶? 完整性，平整，光滑，降躁，荷载力，易清洁，刚性，密封性 ? 材质视同墙体要求 ? 吊顶高度：风管和配套设施 0.75―1m 维修通道 1.5m ? 灯具，消防设施，风口设施的考虑 ? 需移动维修的设备顶部的吊顶，应为可 拆装式，并有足够空间便于设备移动门? 全封闭，密封，表面光洁，不脱落，易清洁，有防撞护板 ? 门及门框配合严密，应有闭门器及定位器 ? 复合材料/铝合金/钢质/不锈钢 ? 门的密封安装产品的隔离/分隔? 不同产品及同产品的不同工序要有隔离? 可能的，相对独立的操作单元要隔离 ? 将粉尘污染控制在源头并使其最小化? 可能需求真空吸尘系统：操作间，处理间，走廊通道；防倒灌设施并要除尘 ? 内外包装区的隔离物料处理? 物料的处理应按自动化处理系统来考虑，或应设计为可利用重力转移的流程来考虑 ? 产尘工序应避免并有除尘设施 ? 物料要随流程及工序全部转移o下一工序 ? 除尘装置排放在室外并不可污染环境(许可)物料及包装材料接收和存放? 物料及包装材料接收和存放区要有足够空间并有洁净度要求 ? 缓冲区的设置是分隔生产与非生产区,考 虑压差的设计和门的相互连锁 ? 缓冲区的空气质量要和生产区相同 ? 缓冲区的货盘应为塑/金属材料 ? 外包装清理,更换或脱去区域过筛? 可能的所有物料都要过筛处理,尤其干法压片产品 ? 过筛应在配料之前,并有独立操作间或层 流罩 ? 过筛操作间应有局排,真空清扫防尘除尘 系统装置 ? 应考虑全封闭操作的过筛机或设备 ? Russell Sieve, KeK Centrifugal Sifters备料及称量? 备料区必须设置适当的排风除尘装置 ? 微粉化或高活性物料必须在独立的备料装置内进行 ? 层流罩被广泛用于备料操作 ? 称量区须配置适当的称量器具 ? 高活性物料配置要考虑个人防护装置,配 有呼吸器的面具 ? 要配置称量系统的自动记录打印装置造粒系统? 通常应考虑湿法制粒操作,并应考虑最小产尘的造粒装置配置 ? 流化床造粒和干燥机 ? 二次造粒操作应考虑局排装置 ? 从备料至造粒工序应考虑密闭容器转料 ? 物料转移应尽量考虑用真空及快装管道 ? 在造粒操作工序应考虑提升设备的使用造粒系统? 造粒系统的设计应考虑自动化控制操作系统（计算机程序控制，报告打印） ? 在造粒操作的喷液工序，应考虑液体上料及喷 液系统的自动化化和密闭操作 ? 一般造粒机选型参考： 体积 产量 150L 50KG 300L 100KG 600L 200KG造粒系统? 造粒系统操作应考虑防爆问题/过滤带防静电问题（10x9次方Ω/10cm?) ? 聚丙烯，尼龙，涤纶过滤带禁用在可燃液体 操作中 ? 盘式干燥机或干燥间不应用于颗粒干燥操作 ? 若选用盘式干燥机，应有充分条件保证。 分产品；清洗及验证；单独的排风系统 ? 若压片工序要求颗粒条件严格，应尽量选用 有针对性的造粒机 ? 造粒机连接多个辅助设备应考虑相互连锁问 题造粒系统? Glatt,Quadro,Comil,Manesty Fitzmills ? 物料转运方式： 真空，重力 ? 清洗水配置：纯水，自来水（冷热） ? 和批量相匹配的称量装置（液体，固体） ? 热敏性物料要考虑配制温度限制（低温） ? 高可燃性物料的备料和配制应有专门区域? 应设置造粒操作的工具，过滤带，快装管的清洗及存放区域混合? 颗粒与滑石粉，蹦解剂，调味剂，着色剂的混合 ? 锥型，V型，方型混合机 ? 槽型，带型混合机一般不作考虑，触特 殊产品的需要 ? 混合操作应被验证（批量，均匀性） ? 混合机装卸料操作，应考虑防除尘装置压片和装囊? 每台压片和装囊机要单独房间布置，应有安全连锁装置且是封闭操作 ? 操作间空间设置应考虑： 辅助除尘装置 金属检测装置 物料输送装置 天平及称量装置 足够的颗粒或小丸和空囊存放区 ? 颗粒，空囊，小丸的转运设施 （真空上料，提升机）压片和装囊? 真空上料及转料应设置带有高效过滤器的排风装置 ? 不易真空转运的物料要有特别设计的专门 装置 ? 压片及装囊间相对走廊要为负压 ? 对压片及装囊机，应考虑适当的检测设备， 避免大量的不合格品产生 ? 自控系统的配制：在线重量检测/压力自 动调整压片和装囊? 压片机选型：片剂尺寸：16mm直径以下，B型压片机 25mm直径以下，D型压片机 片型：圆片或异型片冲钉，冲模 ? 药品的特性选择：考虑机器的材质 ? 金属检测器/粉尘清扫器 ? 装囊机：K&K, MG2包衣? 包衣机选择，全封闭操作型，适用水/溶剂? 包衣机需配制干燥的，洁净的气源 ? 包衣机操作应为负压操作 ? 包衣机内所有装置应考虑耐高温90-100度? 针对包衣机的除尘排风装置及溶媒回收装置? 单一台或俩台以上应至少有一台水性/溶媒包衣? 喷嘴及喷枪的选择:BBR 自动喷枪, A039/AP150喷嘴 Binks Bullows L540, No.28SS/No.63P ? 有溶媒使用就要考虑防爆设计 ? 设计时要考虑清洗问题配液室? 包衣液,造粒用溶液,缓冲液---水性/溶媒 ? 需考虑带夹套,搅拌的配液罐(冷热水,压缩空气) ? 需考虑适当的称量设施(天平,地秤) ? 排风除尘罩 ? 纯水是否就位,是否有过滤要求存储区域? 应考虑有适当的面积和空间称重,过筛的操作 批量,批间隔时间,在线批次 造粒系统生产量按5天压片量考虑 素片待包衣时间按5天考虑 适当的颗粒和残片存放区域(间) 个人防护用品和卫生用品存放区无菌操作区域? 万级区域的设计，局部百级操作要求 ? 独立的层流供风系统? 手套式操作设计，避免操作者进入无菌操作区域，自动联锁系统的设置（安全/污染〕 ? 操作系统重新启动时的考虑（有破损、不合 格品等情况发生〕 ? 取样系统的设计（自动取样系统〕 ? 环境检测的设计（自动空气取样装置〕 ? 自动的装配、小瓶及瓶盖运输系统的设计无菌操作区域? 输料管接口、过滤器、注射塞及针头的考虑? 清洁及维修维护的考虑? 所有可能的操作行为都要考虑（正常及异常? 从对产品质量风险的角度考虑，采用独立的或相对隔离的操作体系 ? 人体工程学角度设计操作优质先进的无菌舱操作设计应考虑? 避免进入舱体的操作（正常及非正常〕 ? 如果有进入操作应有自动记录和预防系统? 用手套式操作完成系统的启动（如：接管、注射塞、针头装配就位等〕 ? 手套的更换必须定期并要保证正压情况 ? CIP、SIP系统的考虑 ? 过滤系统的自动检测 ? 在线称量及检测系统的考虑 ? 内部设置设备调整及检修系统 ? 自动在线取样系统优质先进的无菌舱操作设计应考虑? 和工艺流程一致的整体无菌操作舱? 无需进入操作及环境自动检测系统 ? 独立的灭菌装配系统（瓶、盖、塞等〕 ? 整体的全防护固体下料系统 ? 符合人体工程学原理的操作设计存储区域? 包衣片应考虑有1-2天的待验时间 ? 清洁设备和一般用品的存放区 ? 批记录,档案存放间及工具,设备存放间 ? 空胶囊存放区, 临时不用设备存放区 ? 清洁设备,中间体,成品不可同时存放在同一区域 ? 清洁后的待用设备,必须存放在同一洁净 的区域并不可存放在清洗区清洗区? 针对生产过程中所用的设备和工具,要设计适当的清洗设施和区域 ? 大型及不可移动设备要考虑在线就地清洗 ? 要考虑有针对性的,专门的清洗区域(产品, 品种,用途) ? 清洗区供水(冷热纯),排水系统要自动化,特 殊设备要考虑特殊的清洗设施(过滤带) ? 要有防止积水和微生物滋生的考虑(可拆 卸清洗,消毒)清洗区? 要考虑清洁设备存放及干燥间(过滤带) ? 清洗区要考虑单独排风系统,相对走廊要负压设计 ? 清洗区要考虑防酸碱,防滑 ? 清洗区域设施要考虑防潮耐高温中控? 充分和生产\QA人员沟通了解真实需求 ? 片剂硬度,蹦解度,脆碎度,水分,片重,片型,? 提供充分的空间,设备及仪表用于中间品检测溶出度检测 ? 中控实验室条件应参照QC化验室要求日常运作管理? 生产管理人员所管理的文件,档案及技术保密资料,标签的存放区 ? 电脑网络的设置及电脑打印工程及维修? 专用的检修通道及缓冲区 ? 洁净维修间的设置,充分考虑所需设备和工具的存放 ? 自控仪器仪表的校验和测试区域 ? 维修区域的进入许可,考虑适当的预防性 维护软件系统 ? 针对生产区环境及公用设施运作支持的 现场监控系统更衣室区域? 要充分考虑更衣程序,避免交叉污染的扩大和产生 ? 一更,淋浴间,二更(洗衣,更衣,更鞋)的程序 设置是必须考虑的 ? 洁净工服和再用工服要分隔挂置 ? 洗衣间的设计要依据洁净级别的要求而 进行,水的配制和排放要符合规范要求更衣室区域? 淋浴间,饮水间要设置在更衣区内并要考虑必要的设施 ? 卫生间不可以设置在洁净区内可考虑在 一更之后布局 ? 卫生间,淋浴室及一更应有独立的排风 ? 更衣室入口要设置地垫及雨具放置区片剂,胶囊检查室? 片剂和胶囊剂应设置专门的视觉检查室 ? 要有足够照明(500LUX) ? 设置自动传送线和局排设施内包装区域? 环境条件要求同产品制造区域 ? 内外包装区域应有分隔 ? 自动化包装机要考虑降躁,降温及防尘处理? 内包材进入生产区必须经过除尘和去屑处理 ? 上料系统的设计要依产品而定特殊用途区域? 片剂,胶囊印字区? 片剂,胶囊称量区 ? 胶囊上光区及挑片室 ? 灭菌及无菌操作舱 ? 清洗及清洁区域? 菌种仓储区域等环境要求? HVAC系统的设计(包括排风除尘系统)? ???要保持稳定的环境条件(温湿度) 不同产品,不同工序要有不同的空气处 理系统(要考虑压差,缓冲区设置) 要有独立的排烟系统 静态/动态的考虑 防止蚊虫飞虫等进入系统环境条件? 制造区,内包装区:温度 18-26 ℃ 湿度 45-65%RH ? 换气次数: 100 水平层流：0.4m/s 10,000 20次/小时 100,000 15次/小时 ? 粒子数: ≥0.5?m ≥5?m 浮游菌 沉降菌 百级 3,500 0 5 1 万级 350,000 2,000 100 3 10万级 3,500,000 20,000 500 10环境条件? 24小时保持稳定连续的空气质量 ? 使污染产生最小化,避免交叉污染? 设计时要考虑环境的自控监测系统清洁及清洗区域? 生产用具及洁具的清洗存放? 环境维护设施用具的清洗存放照明? 生产区洁净密闭灯具配置(上开口,电子镇流器,棱晶散光片) ? 紧急应急照明,疏散指示照明,防爆防水照明 ? 生产区: 300LUX; 走廊: 150LUX电器控制柜? 外观整洁,不产尘,易清洗,镶嵌式安装 ? 所有电缆(线)连接要(上进/下进)整齐并有架,槽,套管 ? 静电接地应在所有的操作间和产尘区域 设置水? 注射用水、蒸馏水、纯水、自来水等 ? 管道材质要符合要求,走向布局合理? 纯水要循环,单路循环要保持400米之内气体及蒸汽? 压缩空气,氮气,蒸汽 ? 洁净级别: 百级、万级及10万级等 ? 管线布局合理 ? 管线标识及指示要考虑环保,安全及职业卫生? 环保,安全,消防职业卫生法律,法规 ? 危险品使用,运输,存储法规 ? 职业卫生防护法规 ? 允许暴露限度(检测设施,个人防护,固定装置) ? 交叉污染的控制,危险物品的处置 ? 设备操作条件及安全防护连锁 ? 人机工程的考虑项目设计部分讲座结束? 现在是休息时间 ? 请在 XX：XX 之前回到座位原料药GMP厂房建造中的考虑? GMP规范的要求: 原料药生产中影响成品质量的关键工序(精制,干燥,包装及特殊 要求) ? 原料药厂房设计按国家有关规定:有毒,有 害,易燃易爆法律,法规要求 ? 原料药厂房项目的审批: 环保,消防,质监, 职业病卫生防治要求 ? 原料药生产条件应参考制剂品种的GMP 要求,不低于制剂品种的要求(30万级)原料药GMP厂房建造中的考虑? 无菌原料药,10,000级背景下的百级操作? 原料药生产过程的特性:管道密闭输送 ? 中控室避免设置在生产区 ? 洁净区和非洁净区的压差要保持? 原料药生产洁净区的鉴定(精制,干燥及出料 ? 门的设计考虑,缓冲区相互连锁? 排水系统不可以采用明渠方式原料药GMP厂房建造中的考虑? 软件方面: 批的定义,文件管理? 物料的转移要有避免混淆和污染的措施 ? 对可重复使用的包装容器,应按程序清洗干净,并去处原标签后方可使用 ? 安全/保安: 厂方及厂区的进入(人,车,物) 关键部位: 电脑机房及控制区 ? 防泄漏/防腐/防污染考虑原料药GMP厂房建造中的考虑? 可移动/可拆卸设备及设施的清洗区? 更衣/淋浴间/卫生间布局 ? 水的使用: 自来水/工艺用水/纯水? 中控取样的设计(在线检测)? 管道设计的考虑制药工程项目设计总结? 制药工程项目设计关注点? 工艺流程需关注点 ? GMP理念：污染控制在源头/避免交叉污染/污染最小化 人流/物流/产品流/文件流制药工程项目施工过程质量控制点? 基本要素：①施工准备质量;②材料采购质量;③施工 过程控制;④工序质量控制;⑤不合格的控 制和纠正;⑥半成品与成品的保护;⑦工程 质量的检验与验证;⑧维护保养。 ? 项目质量控制的依据是技术标准和管理标 准及法规要求（GMP）。制药工程项目施工过程质量控制点? 质量责任制 ? 项目经理是工程质量的终身责任人，必须做好项目管理计划，明确管理目标，进行质量目标分解、交底， 认真审批质量计划。 岗位责任： a.质检员：行使质量否决权，进行质量交底、岗位监 督检查、工序交接检查。 b.施工管理员：落实施工方案、技术措施，进行技术 交底、岗位交底、工序交接。 c.采购员：材料性能检验测试指标与设计标准相符 合，进场程序与文件资料齐全。制药工程项目施工过程质量控制点? “三全”控制项目质量管理应该是全面、全过程、全 员参与的。 ? PDCA循环原理 “计划（Plan）→实施（Do） →检查 （Check） →处置（Action）”制药工程项目施工过程质量控制点? 施工准备阶段的质量控制 ? 首先对承包单位的管理人员、技术人员及特种岗位的操作人员，实行资质审查和管理 ? 对工程所需的原材料、半成品和构配件的质量 控制 ? 对施工方案、方法和工艺的控制 ? 施工环境和作业条件的准备工作质量控制 ? 建设单位应做的事前质量保证工作制药工程项目施工过程质量控制点影响工程质量的因素之一的“方法” ? 这是指工程建设周期内所采取的技术方案、施 工工艺、组织措施、检测手段、施工组织设计 等。结合每一个工程实际，从技术、组织、管 理、工艺操作、经济等方面进行全面分析，综 合考虑，力求技术可行，经济合理，工艺先进， 措施得力，操作方便，有利于提高工程质量， 加快施工进度，降低工程成本，能够收到事半 功倍的效果。制药工程项目施工过程质量控制点? 注意施工过程的控制? 关注施工中质量控制环节 ? 验证计划中所列所有项目的跟踪? 施工记录? 中控记录? IQ/OQ实施制药工程项目验收过程质量控制要点? 工程项目验收计划? 工程项目验收流程 ? 工程项目验收单/表? 工程项目验收报告? 和验证计划的配合厂房/设施确认与项目进展切入点 (项目验收质量控制要点)客户需求确认 设计确认 安装/运行确认 性能确认研究计划设计施工建造验收移交厂房及设施验收关注点及流程关注点 ? 客户需求（法规及用户） ? 设计（执行规范及标准） ? 施工方案及程序 ? 施工过程控制（主要材料、设备、产品均应 符合设计规定，并有出厂合格证或质量鉴定 证明文件。） ? 施工过程中，应在每道工序施工完毕后进行 中间检验验收，并记录备案。（IQ/OQ） ? 变更管理和自验收资料及报告记录厂房及设施验收关注点及流程流程承包方项目实施介绍 图纸资料、监测及记录资料确认现场检查验收组验收结论项目移交（资料）厂房设施及关键系统验证验收切入点? 项目要求---项目验收规范 ? 关键系统验证要求（人/物流程、空调、水及其它） ☆ 设计确认介绍 ☆ 安装确认介绍 ☆ 运行确认介绍 ☆ 验证文件管理要点 ☆ 验证要点考虑制药工程项目验收控制要点? 施工质量验收方法? 正确地进行工程项目质量的检验，是保证工程质量的重要手段。 1.工程质量验收分为过程验收和竣工验收：a.工序质量验收：施工过程中的隐蔽工程应在隐蔽前 由施工单位通知有关单位进行验收，并形成验收文件 b.分部分项工程验收：分部分项工程进行中过程控制, 完工后，进行三方验收(施工单位/建设单位/监理单位 验收，重要的分部分项应请设计单位参加验收)。 c.单元工程交验：步骤同上,但要明确验收结果，并 形成验收报告。制药工程项目验收控制要点? 施工质量保证资料? 项目施工必须配备专职的资料员，使质量文件传递受控，确保质量保证资料的 整理真实、完整。 ? 对于施工全过程的技术质量管理资料， 重点包括原材料、施工检测、测量复核 及功性能试验资料；涉及结构安全材料 及施工内容，应有按照规定的材料及施 工内容进行见证取样检测的资料。制药工程项目验收控制要点? 外观质量与内在质量并重施工过程中在保证分部分项质量的前提 下，要注意外观的细部处理，确保感观 质量。洁净厂房项目验收规范? 统一规范（洁净室施工及验收规范）统一检测? 设计及图纸? 变更管理及批准? 《装饰工程施工及验收规范》GBJ210《地面与楼面工程施工及验收规范》GBJ20 ? 空调系统：《通风与空调工程施工及验收规范》GBJ243 《通风与空调工程质量检验评定标准》GBJ304洁净厂房项目验收规范? 空调系统检测：通风机的风量及转数的检测； 风量的测定和平衡； 室内静压的检测调整； 自动调节系统联动运转； 高效过滤器的检漏； 室内洁净度级别（温湿度、微生物、压差 及换气次数等）洁净厂房项目验收规范? 空调系统验收需提供资料设计文件或设计变更的证明文件及有关协议和竣工图； 主要材料、设备和调节仪表的出厂合格证书或检验文 件；单元工程、分部分项工程质量自检检验评定表； 开工、竣工报告，土建隐蔽工程系统和管线隐蔽工程系 统封闭记录，设备开箱检查记录， 管道压力试验记录， 管道系统吹洗（脱脂）记录，风管漏风检查记录，中间 验收单和竣工验收单； 各单机试运转、系统联合试运转调整检测记录 。洁净厂房项目验收规范? 水电气系统：《采暖与卫生工程施工及验收规范》GBJ242 《工业管道工程施工及验收规范》GBJ235《现场设备、工业管道焊接工程施工及验收规范》GBJ23《电气装置安装工程施工及验收规范》GBJ232 《工业自动化仪表工程施工及验收规范》GBJ93制药工程项目验收控制要点? 工程项目验收计划? 工程项目验收流程 ? 工程项目验收单/表? 工程项目验收报告? 和验证计划的配合施工单位及设备供应商需提供文件资料? 法律法规要求? 客户需求 ? 行业规范及竣工资料? 其它资料洁净厂房验收施工方需提供资料洁净室竣工验收时，施工（安装）单位应提出下列文件： 1、设计文件或设计变更的证明文件及有关协议和竣工图； 2、主要材料、设备设施等的出厂合格证书或检验文件；3、分项工程质量自检检验评定表；4、开工、竣工报告，隐蔽工程系统和管线隐蔽工程系统封闭 记录，设备开箱检查记录，管道压力试验记录，管道系统吹洗 （脱脂）记录，中间验收单和竣工验收单； 5、各单元试运转、系统联合试运转调整检测记录。空调系统运行的生命周期和文件要求? 客户需求 ? 前期研究、初步风险评估、预算、总体细节设计、技术指标 ? 供应商选择、采购、完成细节设计 ? 建造/FAT/安装、测试及校正、系统试运行 ? 工艺试运行、项目交接或系统移交空调系统验收检测项目一、通风机的风量及转数的检测； 二、风量的测定和平衡； 三、室内静压的检测调整； 四、自动调节系统联动运转； 五、高效过滤器的检漏； 六、室内洁净度级别。空调系统洁净室综合性能检测方法? 过滤器检漏 /检漏仪法检漏 /粒子计数器法检漏 ? 风量和风速的检测 ? 静压差的检测 ? 单向流（层流）洁净室截面平均风速、速 度不均匀度的检测 ? 室内洁净度的检测 ? 室内浮游菌和沉降菌的检测 ? 室内空气温度和相对湿度的检测空调系统洁净室综合性能检测方法? 室内噪声的检测? 照度的检测? 室内微振的检测? 表面导静电性能的检测? 室内气流流型的检测 ? 流线平行性的检测 ? 自净时间的检测? 空调系统验收需提供资料设计文件或设计变更的证明文件及有关协议和竣工图； 主要材料、设备和调节仪表的出厂合格证书或检验文件； 单位工程、分部分项工程质量自检检验评定表； 开工、竣工报告，土建隐蔽工程系统和管线隐蔽工程系 统封闭记录，设备开箱检查记录， 管道压力试验记录， 管道系统吹洗（脱脂）记录，风管漏风检查记录，中间 验收单和竣工验收单.各单机试运转、系统联合试运转调 整检测记录 。空调系统综合性能全面评定综合性能全面评定的性能检测应由有 检测经验的单位承担，必须用符合要 求的、经过计量检定合格并在有效期 内的仪表，按规范的方法检测，最后 提交的检测报告应符合规范的有关规 定。 有资质的单位进行检测水系统运行的生命周期和文件要求? 设计阶段明确客户需求 预期结果的评估方式 初步风险评估 供应商选择 客户需求报告 验证主计划 水质量影响点的评 估报告 供应商审核报告水系统运行的生命周期和文件要求? 设计阶段(续)开始细节设计 完成细节设计 功能指标与功能设计 指标 设计确认草案与报告 /系列施工安装图纸水系统运行的生命周期和文件要求? 制造安装阶段制造/制造厂内试 验/安装 安装确认草案/报 告 － FAT报告 系 列竣工图 操作、 维修说明书，材质 证书、仪器仪表校 正方案 耗材清单水系统运行的生命周期和文件要求? 调试与试运行阶段仪器、仪表校正 SOP确证 系统钝化 工程角度系统调试 与试运行 运行草案与报告 －运行SOP、维修 /维护 SOP、清洁 与消毒SOP、仪表 校正SOP水系统运行的生命周期和文件要求? 工艺试运行阶段培训、系统灭菌 试运行至少30天 性能确认草案与报 告－培训记录，取 样与检验计划、取 样方式、 微生物检验报告水系统运行的生命周期和文件要求? 运行维护阶段按SOP运行、定期 反冲/再生/消毒/更 换耗品 如涉及变更 还应评估是否需要 再验证 定期的用水点取样计 划及监测报告，年度 产水质量评估报告， 现场运行维护记录， 变更记录，再验证草 案与报告水系统运行的生命周期和文件要求? 系统退出使用按照公司既定的程 序操作。 原始记录应作为GMP 文档的一部分还继续 保留一段时间本阶段讲座结束? 现在是休息时间 ? 请在XX：XX之前回到座位GMP工程项目竣工资料要求武学斌 必成咨询GMP工程项目竣工资料要求? 法律法规? 设计/建造/竣工验收资料 ? GMP/验证资料? 其它客户特别要求资料相关文件清单剖解制药工程项目交付物清单 ? 一般基本要求 ? 建筑 ? 土建结构 ? 电器 ? 建筑管理和环境监测 ? 机械(厂房建筑服务、工艺方面） ? 生产/工艺及运行 ? 工艺控制及仪表 ? 运行调式和确认制药工程项目交付物清单一般基本要求 ? 项目目标，包括商业要求的项目目标 ? 项目范围,包括已确认的选择方案 ? 客户需求 ? 资源：包括，项目团队；组织/职责 ? 整体项目计划、项目实施计划、费用控制/审核 ? 评价管理审核、风险分析管理 ? 健康安全管理及策略、环境影响的评估 ? 企业/国家/国际的标准、法规及法律的要求 - 环境安全健康、质量等制药工程项目交付物清单一般基本要求 ? 企业/国家/国际的工程建筑标准、法规及 法律的要求 ? 建筑要求所达到的目标 ? 公用工程及配套设施的影响 ? 沟通计划及方案 ? 决议的记录/重大变化明细 ? 最终确认批准的计划制药工程项目交付物清单建筑 ? 最终批准的建筑布局及关键设备布局 ? 已同意的关键进展计划 ? 已同意的房间条件表（包括：质量标准及成品 要求等） ? 已同意和批准的防火策略-参照企业标准 ? 已同意的家具用品设施方案 ? 已批准的样品样本管理要求 ? 已批准的隔断分区/屏分/内隔断和夹层平台等 ? 详细的建筑规范说明、已确认的建筑许可标准 要求制药工程项目交付物清单土建结构 ? 技术指标： - 基础和建筑物构造 - 土木工程 - 建筑承包商的技术规范指标要求（如： 桩或预浇地面） ? 图纸： 1:100所有的结构构造计划，包括平面和剖面图 1:200外部结构布局和层面布局 土建，结构和排水详图 建筑图，如，建筑装配，钢筋混凝土 设计的/现有的地上和地下辅助建构制药工程项目交付物清单电器? ? ? ?依据方案设计进行的详细设计 常用的安装标准要求和客户的现场条件 项目的预想方案 详细的技术要求： - 性能指标 - 设计参数 - 系统描述/详细的设计原理 - 设备/材料的选择和技术指标 - 方法/工艺技术制药工程项目交付物清单? 电器? 详细的技术要求：- 所有系统的分配计划 - 设备计划 - 电机和设备/装置清单 - 电器/机械接口 - 电器/控制接口 - 电器/声讯，数据和通讯接口 - 电器/现有系统的接口 ? 其它特别的技术要求（稳压/复位补偿原理、分变电/高 压配送等）制药工程项目交付物清单电器：? 详细设计的风险评估、总体危险区域分级报告 ? 试验和调试要求、详细设计审核? 长期发展的能源评估计划、设计计划表? 操作运行和维护报告 ? 其它- GMP理念在设计中的考虑 - 企业及其它法规的要求 - 操作运行及维护手册要求 - 特殊的防静电测试标准制药工程项目交付物清单电器：? 图纸：干线供应(包括:正常/非正常/备用发电) 干线和分线电网计划 电力分配送系统计划(内/外) 1:50变电站/配电室建筑结构图(剖面/平面) 1:10 / 1:20配电装置建筑结构图 1:50 / 1:100电力系统布局图(内/外) 1:50/1:100照明系统布局图 其它系统布局图： 1:50/1:100火灾报警系统、1:50/1:100声讯/数据/通讯系统 电机控制中心和其它控制表盘建筑结构图、接地连接系统等制药工程项目交付物清单建筑管理和环境监测（控制）? 全部系统的技术指标 ? 控制系统形式和程序技术规范指标 ? 仪器计划：图纸参考资料、技术标准指标、功能 ? 控制面板技术指标 ? 最终启停程序 ? 建筑技术规范指标 ? 测试,调试和确认需求 ? 详细设计审核 ? 维护要求、运行操作和维护 ? 关键仪器仪表一览表制药工程项目交付物清单建筑管理和环境监测（控制）? 计算：所有控制的最终计算、生产技术规范一览表、能耗分析计算表及安全指标 ? 图纸： 系统的流程图、配线图计划、详细的材料表、 各种表盘布局图、1:100控制策略路由图、 1:50 / 1:100仪器仪表/控制点计划图、 网络图、控制回路图、设备招标采购图等制药工程项目交付物清单机械(厂房建筑服务)? 一般安装技术规范和客户现场条件 ? 项目的特别技术规范? 详细设计的风险评估/设计确认? 测试和调试运行需求 ? 运行和维护能力? 运行成本分析报告/运行及维护手册? 计算(法规/标准)---针对法规符合性的机械服务方面的详细计算书制药工程项目交付物清单机械(厂房建筑服务)? 图纸：全面的机械设备布局图 1:50；应包括一下内容： - 流量/流速 - 流向 - 表现系统功能和相互影响的设计目的 - 阀门,泵,探头,调节阀及安全装置的位置 - 服务供应的路线 - 1:50 / 1:100内部/外部 - 新风入口和排风口的安装位置 - 材料 - 1:100典型的截面/平面 - 层面水平图-地下,高/低层制药工程项目交付物清单机械(厂房建筑服务)? 提供以下图纸- 蒸汽/灭菌蒸汽 - 冷冻/冷却水系统 - 区域分布 - 过滤/空气质量 - 和工艺的联系 - 专门用水系统 - 燃料的存储 - 污物 - 雨水- 加热系统 - 空调系统 - 压差系统原理策略 - 循环/热回收 - 冷热水系统 - 消防水系统 - 地上排水系统 - 工艺用水制药工程项目交付物清单机械(厂房建筑服务)? 显示所有配套公用服务设施和结构的布局图 ? 主要服务设施的布局图 ? 设备供应商的设备图 ? 和工艺设备连接的详细界面图制药工程项目交付物清单机械（工艺方面） ? 设备清单 ? 设备技术性能要求表 ? 材料清单 ? 计算 -对所有设备的总的能力计算 -总的管道尺寸的计算 -总的荷载计算制药工程项目交付物清单机械（工艺方面）? 图纸：工程施工流程图表 设备图纸 终版布局图 - 1:50工艺流程设备设施 - 1:50辅助设施 - 1:50配套设施 - 1:50车间 - 1:50 QA实验室 - 1:50仓库? 管道布局图 ? 公用工程三维模型制药工程项目交付物清单生产/工艺及运行? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?确认各产品生产范围和隔离策略 终版的工艺和物料流程图/文件档案资料 产品和产量的改变风险评估 更新的设备目录 更新的设备技术参数表 人物流动主计划(运行--运输/流动/人员/操作) 批准的工艺指南(从研发转移移交的) 工艺过程安全数据(从研发转移移交的) 防止交叉污染策略 关键工艺参数明细 安全原则制药工程项目交付物清单生产/工艺及运行? ? ? ? ? ? ? ? ? ?已确认的建筑材料 初版的批生产说明,包括启动说明 工艺和公用设施目录 职业安全评估 废物处理方案 设施运转和清洁方法 替换及补救策略 辅助和特殊设备详细资料及要求 就地排水要求 配套的设施及服务制药工程项目交付物清单生产/工艺及运行? ? ? ? ? ? ? ? ? ?支持设备运行路径评估 HAZOP危险性评估 工艺摸索/试验试制时间表 工艺控制策略 GMP实施策略 生产物料配料及存储要求 偏差管理策略 客户需求范围概要 设计确认的输入 预计的运行程序制药工程项目交付物清单生产/工艺及运行? 计算：确认人员总数及男女比例 物料平衡 能量平衡 综合的污染控制方案及达标 生产能力和效率(生产周期分析/甘特图) 设施能力评估 设备容量能力 压差计算和紧急排放能力制药工程项目交付物清单生产/工艺及运行? 图纸(PFD/PID)终版工艺流程图 工程学系统图 生产区域布局图 区域分隔/范围级别分级 设备供应商的设备图制药工程项目交付物清单工艺控制及仪表? 整个系统的技术指标参数- 控制系统形式 - 程序技术指标 - 仪器仪表计划目录 - 对照图表参考 - 技术指标 - 功能 - 仪器仪表一览表 - 输入/输出计算(系统能力范围) - 集成控制箱--数量和尺寸 - 控制盘/柜--数量尺寸制药工程项目交付物清单工艺控制及仪表? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?- 仪器仪表安装详细要求 - 设备的装配/固定框架 - 接地详细说明 - 建筑技术指标 - 测试,调试和确认要求 - 关键仪器仪表明细 - 工艺监测要求 - 维修需求 详细设计审核 运行操作/维护 设计计划(包括流程图的提交) 详细设计的风险评估制药工程项目交付物清单工艺控制及仪表? 图纸配线图方案 配线计划进度 回路系统图 1:50 / 1:100电缆配置部线图 1:100路由图 包括和其它服务界面的接口 1:50 / 1:100仪器仪表位置计划图 各种盘/柜布局图 控制表盘配线图 电缆配线方案 计算机网络图 设备供应商的设备图制药工程项目交付物清单运行调式和确认? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?质量管理系统 运行调试和确认策略 (VMP)验证主计划 已确认需遵循的企业标准和指南 变更控制登记注册 GMP影响评估报告 详细设计审核报告 企业资源计划 确认和方案设计有显著改变的内容 供应商审计报告 试车记录和IQ/OQ记录报告Premise and Equipment Design Qualification厂房与设备的验证白坚 必成咨询目录? 确认范围和确认理念 ? 工厂验证前提条件 ? 设计确认介绍 ? 安装确认介绍 ? 运行确认介绍 ? 验证文件管理要点 ? 验证要点考虑 ? DQ 样本文件介绍厂房与设备确认理念Facility Validation Rational按照对产品质量的影响程度确定为： ? 直接影响类－验证加运行调试 ? 间接影响类－运行调试加挑战性试验 ? 无影响类－无划分应在DQ之后进行厂房与设备确认范围 Facility Validation Scope厂房本身 ? 布局 ? 内装修 ? 房间内公用设施使用点 ? 房间空气洁净度厂房/设备确认范围（续) Facility Validation Scope(cont.)公用系统 ? 空气净化系统(HVAC) ? 生产用水、生产用气 ? 排风除尘 ? 蒸汽 工艺设备及工艺辅助设备厂房/设备确认与项目进展切入 点 Facility Validation Scope(cont.)见图为什么要进行 验证生命周期的管理？验证是GMP法规要求，但同时给我们 生产运作代来以下方面的益处，即：可 靠、明白的厂房设施和工艺，从而奠定 了生产制造系统有效操作的基础。在此 应一有效的控制系统以确保所有验证对 象符合预期需求验证责任矩阵图岗位 高层管理 关键职责 ?确保系统被验证并且验证状态得以 维护 ?确保有充分的资源来开展验证 ?审核和批准高层次的验证主计划 ?确保验证安装正确的标准进行 ?审核和批准高层次的验证主计划 ?批准同步验证 ?参予验证工作小组 ?代表质量部对文件签字和批准 ?计划和协调具体的验证任务 ?审核和批准验证计划工厂总监 质量总监质量部代表 验证工作小组 系统/项目所有人技术或验证专家?审核和批准验证草案工厂验证的前提条件? 组织① 高层领导应以实际行动承诺进行验证和验证维护； ② 高层领导应确保验证符合既定标准，应 对已完成的验证工作进行最终的审批； ③ 涉及验证人员必须经过相应的教育和培 训，并且有足够的知识和经验来完成职 责工厂验证的前提条件? 实施方案① ② ③④应有一工厂级别的验证方案，对工 厂验证进行总体规划，验证方案必须包 括： 相关的规范，指南及工厂级的标准操作 规程以确保验证的法规符合性； 关于验证职责的矩阵图（RAIC）； 对验证活动的一总体战略； 日程和进展工厂验证的前提条件? 实施方案验证主计划应涵盖整个验证周期， 可选择的验证方式： ① 前瞻性； ② 同步性； ③ 回顾性；工厂验证的前提条件?① ②③④QA在其中的作用 QA对整个工厂验证工作的审核与批准进行整 体负责，对工厂试运行及确认工作的展开进 行指导，以下文件需要QA的批准： 客户需求； 工厂试运行和确认计划； 结构性的设计审核报告； 元件影响性评估；工厂验证的前提条件? ① ② ③ ④ ⑤ ⑥ ⑦ ⑧ ⑨QA在其中的作用 QA对整个工厂验证工作的审核与批准进行整体负责，对工厂试运 行及确认工作的展开进行指导，以下文件需要QA的批准： 客户需求； 工厂试运行和确认计划； 结构性的设计审核报告； 元件影响性评估； 确认合理性解释； 项目变更控制记录 草案和总结报告； GMP关键点的竣工图； 其它如：合同商选择、细节设计中GMP关键点的签字确认工厂验证的前提条件?验证小组职责分工任务 界定验证工作流程，计划、管理和授权 所有验证工作 对验证工作提供文件控制和管理支持， 确保所有方面的验证要求得已满足角色 确认 /验证经理 验证协调员确认工程师 界定工厂的确认流程（在验证经理不在 时），计划和管理验证工作（负责确认 文件的准备（生产设备工程师可行使此 职责）工厂验证的前提条件?角色 制造/生产设备 项目工程师 制造/生产设备 控制专家验证小组职责分工（续）任务将客户需求具体化，采购、安装和调试设备，驱动验 证工作将设备控制要求具体化，管理控制/计算机系统的验证 工作专家性的技术人 准备IQ/OQ文件，领导确认工作，为当地的技术人员提 员 供确认规程及设备方面的培训工厂验证的前提条件?角色验证小组职责分工（续）任务当地电气技术人 进行电气方面的IQ检查和OQ功能试验，分担图纸和文 员 件方面的检查 当地机械技术人 进行机械方面的IQ检查和OQ功能试验，分担图纸和文 员 件方面的检查 当地仪表技术人 进行和目睹仪表校正，分担图纸和文件方面的检查 员工厂验证的前提条件?来自其它相关人员的支持： 制造/生产代表：通常是设备所服务区域的一 线主管，解决所有与URS有关的问题，目睹 IQ/OQ,监控操作人员的培训，部分OQ试验； 验证协调员：提供文件控制、协调所有与QA 相关的问题、被授权批准相关验证文件 验证工作小组：定期开会工厂验证的前提条件? 其它衔接① 计算机验证（新版GMP）；② 关键参数被鉴别、工艺定型、SOP明确、关键仪器得以校正、附属系统得以校正 （监测方法、HVAC、化验方法）、 QQ之间的衔接、QV之间的衔接。 ③ 所有文档的控制与管理必须符合GMP的 可追溯性设计确认的基准－客户需求 DQ Baseline-URB? 定义：是客户结合产品与生产工艺对厂房/设备/公用设施需求的文字描述 它是动态的，随着项目的进展由轮廓到具 体，由定性到定量 必须由专人负责维护设计确认的基准－客户需求(续) DQ Baseline-URB(cont.)? 客户需求文件框架举例见后设计确认定义Design Qualification Definition“产生文件性证据的行为，该行为表明质量已被设计进厂房和运行中” (同义词：强化设计审核(EDR-ISPE基本指南 运行 调试和确认－第七章GMP设计审核)) “一结构性的审核以提供文件性的证据，表明厂 房设计的所有方面或直接影响细项或系统满足 所有质量要求和用户要求（URS)。”DQ草案应该 Protocol should? 证实为设计设立的质量特性在设计中得以遵循 ? 证实与质量特性发生偏差的合理性，该合 理性应有文字记载 ? 审核设计审核的会议纪要DQ草案应该(续) Protocol should(cont.)? 审核相关的文件（供应商的功能与技术指标)以确保设计与URS及VMP相符 ? 基于已批准的用户定义图纸基础上，对设 计图纸进行审核以确保与URS和GMP相 符审核 ? 审核房间数据记录表以确保建筑材料及公 用设施与URB及GMP相符安装确认定义 Installation Qualification Definition? 文件性的证据表明所安装的厂房、设备、服务设施和辅助运行与预期的目的相符， 并满足质量和GMP的要求IQ草案应该 Protocol should? 确证所安装的单元符合指标和设计目标a.设计确认执行完毕，且符合URS,变更得以很好控制? 审核所安装对象及附属单元的特征记录是否完善IQ草案应该（续)protocol should? 有充分的信息表明所安装对象能安全、有效、持续地运行和维护a.符合供应商的安装要求 b.符合GMP的相关要求 c.说明书、图纸、零配件清单齐全 d.辩明需要在OQ阶段校正的仪器、仪表 e.具备基本的运行条件? 对附属设施的确认是从设施与设备的连接处开始的运行确认定义 Operation Qualification Definition? 文件性的证据表明厂房、设备、服务设施和运行辅助的运行与预期的目的相符 且满足质量和GMP要求OQ草案应该 protocol should? 审核厂房的运行环境是否可被控制以符合它的运行指标 ? 审核设备单元是否可在规定的运行范围 内运行 ? 审核以确保公用设施运行可靠 ? 审核以确保所有关键仪器、仪表已被校 正，且后续的校正工作能确保重现结果 的产生OQ和PQ? 与OQ相比，PQ更关注设备的整体运行状况 ? OQ考察的是供应商的承诺，PQ更关注 系统整体对工艺的适用性 ? PQ相当于正式生产的试运行－空白料或 正式料验证文件管理要点? 验证文件包括：a. 工厂验证主计划 b. 具体项目验证主计划 c. 验证原理阐述 d. 验证计划（计算机系统) e. 验证草案 f. 验证报告 g. 验证总结报告(VSRs). h. 验证审核报告验证文件管理要点（续)? 验证文件树状结构举例验证文件管理要点（续)? 文件控制a. 特定的参考号 b. 版本号 c. 修订历史 d. 发放范围 e. 签名章节验证文件管理要点（续)? 作者? 文件批准 ? 权威审核人中间休息时间? 10分钟后回来检查条款修正稿剖析必成咨询 白坚检查条款的使用一．药品GMP认证检查项目共266项，其中关键项目（条款号前加“*”）101项,一般项目165项。 二．药品GMP认证检查时，应根据申请认证的范围确定 相应的检查项目，并进行全面检查和评定。 三．检查中发现不符合要求的项目统称缺陷项目，其中 关键项目不符合要求者称为严重缺陷；一般项目不符 合要求者称为一般缺陷。 四．发现的缺陷，如果在申请认证的各剂型或产品中均 存在，应按剂型或产品分别计算。 五．在检查过程中，发现企业隐瞒有关情况或者提供虚 假材料的，按严重缺陷处理。检查组应调查取证，详 细记录。06年更新后条款简介1、加大了关键项目的数量，目前的数量是原数量 的1倍有余。 总检查项目 225――266 关键项 56――101 2、增加了严重缺陷的范围 新规定“在历次检查中已被发现而本次检查重复 出现的，或者发现有弄虚作假行为的，均应视为 严重缺陷。” 3、结果评定：未发现严重缺陷 Pass 未发现严重缺陷 一般缺陷&=10 改正后通过 发现严重缺陷或一般缺陷&=11 不通过06年更新后条款简介? 背景：齐二药事件 华源欣弗事件相关的检查条款剖析-机构与人员*0301条款：企业应建立药品生产和质量管理机构，明确 各级机构和人员的职责。 要点： a. 质量功能要涵盖；人员培训、客户反馈、成品分发 检查、成品放行审核、物料供应商确认、物料验收、 仓库管理、生产环境、设备管理 b. 各相关部门的共同质量责任、各自质量责任不得重 复与冲突 c. JD 应包括岗位职责和资质要求；比如：教育及相关 经验等 d. 机构独立于生产 e. 专职质量管理与兼职质量管理相结合 f. 质量职责应包括：计划、组织、沟通、衡量、改进相关的检查条款剖析-机构与人员*0302条款: 应配备一定数量的与药品生产相适应的管理 人员和技术人员，并具有相应的专业知识、生产经验 及组织能力，应能正确履行其职责。 要点： a. JD描述应与实际发生相吻合、如不吻合应安排相应 的培训和实习 b. 对特殊岗位要有作业资质认证体系 c. 企业管理人员一览表要详细记录相关信息及可追溯记 录 d. 要通过异常情况的处理判断员工的实际工作能力相关的检查条款剖析-机构与人员*0401条款:主管生产和质量管理的企业负责人应 具有医药或相关专业大专以上学历，并具有 药品生产和质量管理经验，应对本规范的实 施和产品质量负责。 要点： a. 相关专业如：化学（分析化学或有机化学） 或生物化学；化学工程；药学技术；药理学 和毒理学；生理学或其他有关学科 b. 应至少三年以上的药品生产和管理的实际经 验 c. 为确保企业按照GMP要求生产，能提供必要 资源，并不干扰和妨碍质量管理部门独立履 行职责相关的检查条款剖析-机构与人员*0501条款：生产管理和质量管理的部门 负责人应具有医药或相关专业大专以 上学历，并具有药品生产和质量管理 的实践经验，有能力对药品生产和质 量管理中的实际问题做出正确的判断 和处理。 要点： a. 教育与实践参0401款 b. 在投诉处理、返工、退货、变更、 OOS及偏差处理方面应能体现实际工 作能力相关的检查条款剖析-机构与人 员*0502条款：药品生产管理部门和质量管 理部门负责人不得互相兼任。 要点： a. 要在组织机构图上明确区分； b. 要有临时授权规程；相关的检查条款剖析-机构与人 员*0602条款：企业负责人和各级管理部门 负责人应经过药品管理法规培训 要点：要有监管部门的培训记录； b. 企业应建立与生产企业相关的法律规章资 料库，并能定期更新并安排后续的学习；a.相关的检查条款剖析-机构与人 员*0606条款：从事药品质量检验的人员应经相应的专业技术培训上岗，具 有基础理论知识和实际操作技能。 要点： a. 上岗之前要有本公司上岗资质认可； b. 有些岗位需要当地药监部门的上岗证；相关的检查条款剖析-厂房与设施*1501条款：进入洁净室（区）的空气必须净 化，并根据生产工艺要求划分空气洁净级 别。 要点： a. 竣工的布局图应与URS中的概念图一致， 不一致要说明理由，要确保各生产工序衔 接合理并符合生产剂型、品种、工艺和设 备的要求； b. 应符合申报认证的空气净化级别与布局要 求，应能提供相应的环境监测报告以对此 证明；相关的检查条款剖析-厂房与设施*1503条款：无菌制剂应实时监测动态 条件下的微生物数。 要点： a. 应有相应的规程对此描述，要根据实 际制定控制范围，包括：警戒线、行 动线； b. 应有相应记录及偏差处理记录；相关的检查条款剖析-厂房与设施*1505条款：产尘量大的洁净室（区） 经捕尘处理不能避免交叉污染时，其 空气净化系统不得利用回风。 要点： a. 物料的称量和预处理应在特定的区域， 并应直排；要有防倒灌措施 b. 工艺设计时尽量考虑封闭围堵； c. 避免用空气净化系统替代捕尘系统；相关的检查条款剖析-厂房与设施*1601条款：洁净室（区）的窗户、天 棚及进入室内的管道、风口、灯具与 墙壁或天棚的连接部位应密封。 要点： a. 目视检查这些环节的密封问题，并将 其作为厂房验证的一部分; b. 一万级以上区域考虑做诱导泄漏试验， 标准0.1%;相关的检查条款剖析-厂房与设施*1902条款：10,000级洁净室(区)使用的 传输设备不得穿越较低级别区域。 要点： 如不能避免，应考虑在各级洁净区域 内各自循环，相应的设备验证要包括 环境检测（动态/静态）相关的检查条款剖析-厂房与设施*1903条款：洁净室(区)与非洁净室(区)之间应设置缓 冲设施，洁净室(区)人流、物流走向应合理 基本宗旨：防止人流和物流之间的混杂和交叉污染 要点： a. 人流、物流出入口分别设置，特殊物料应有专门 出入口，物料传递路线尽量短； b. 应有各自的净化用室和设施； c. 只设置必要的设备和设施，生产储存区域不能用 作通道； d. 电梯分开，洁净区内尽量不放电梯，没办法时要 考虑缓冲设施；相关的检查条款剖析-厂房与设施*2501条款：与药品直接接触的干燥用空气、 压缩空气和惰性气体应经净化处理，符合 生产要求。 要点： a. 系统验证应能展示气体经过净化处理并符 合生产要求； b. 一般建议比相应区域的空气级别高一级别 为好； c. 要对此进行日常监控，并能用记录展示超 限处理符合GMP；相关的检查条款剖析-厂房与设施*2701条款：根据药品生产工艺要求， 洁净室（区）内设置的称量室或备料 室，空气洁净度等级应与生产要求一 致，应有捕尘和防止交叉污染的措施。 要点： a. 建议用单向流式的捕尘设施； b. 系统验证应能展示气体经过净化处理 并符合生产要求； c. 捕尘设施应有防止空气倒流的设施相关的检查条款剖析-厂房与设施*3102条款：无菌药品生产用灭菌柜应具有自 动监测、记录装置，其能力应与生产批量 相适应。 要点： a. 理论批次量与实际批次量应能保证在规定 的时间内完成灭菌； b. 领头包装的灭菌操作要符合GMP； c. 灭菌柜的自动监测和记录装置应能保证， 验证方案和日常监控的可实施性； d. 监测记录应纳入批生产记录；相关的检查条款剖析-厂房与设施*3204条款：无菌药品生产用过滤器材不得吸 附药液组分和释放异物，禁止使用含有石 棉的过滤器材。 要点： a. 过滤系统的验证应包括过量介质的材质证 明； b. 应确保不吸附药物组分释放异物，如吸附 不可避免应预先饱和介质，并对其工艺进 行验证； c. 禁止石棉介质；相关的检查条款剖析-厂房与设施*3401条款：纯化水的制备、储存和分配应能防止微 生物的滋生和污染 要点： a. 系统设计确认报告要对此有所展示，关键点如： 死角、净空点、循环泵的流速、在线消毒与灭菌、 通气口的过滤器、循环温度保证等等； b. 系统验证报告能确保最终用水质量满足工艺要求； c. 验证参数与控制应与运行监控的SOP 一致；应包 括：关键参数与控制范围、清洁消毒方法、取样 点位置与编号、对日常监控应设置禁戒线与行动 线、及纠偏措施等等；相关的检查条款剖析-厂房与设施*3402条款：注射用水的制备、储存和分配应 能防止微生物的滋生和污染，储罐的通气 口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器， 储存应采用80℃以上保温、65℃以上保温 循环或4℃以下保温循环。 要点： a. 系统设计确认报告要对此有所展示，关键 点如：死角、净空点、循环泵的流速、在 线消毒与灭菌、通气口的过滤器、循环温 度保证等等； b. 系统验证报告能确保最终用水质量满足工 艺要求；相关的检查条款剖析-厂房与设施*3402条款(续）： c. 验证参数与控制应与运行监控的SOP 一致； 应包括：关键参数与控制范围、清洁消毒 方法、取样点位置与编号、对日常监控应 设置禁戒线与行动线、及纠偏措施等等； d. 管路内的循环温度至少要保证65℃以上或 4℃以下，并在验证报告中有所展示 e. 水质数据的年终汇总报告及趋势分析应能 展示系统的质量保证能力相关的检查条款剖析-厂房与设施? *3403条款：储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀，管道的设计和安装应避免死角、盲管，应 规定储罐和管道清洗、灭菌周期。 要点： a. 系统设计确认报告要对此有所展示，关键点如： 死角、净空点、循环泵的流速、没有盲管、在线 消毒与灭菌、通气口的过滤器、循环温度保证等 等； b. 验证参数与控制应与运行监控的SOP 一致；应包 括：关键参数与控制范围、清洁消毒方法、取样 点位置与编号、对日常监控应设置禁戒线与行动 线、及纠偏措施等等； c. 系统的安装确认报告应能提供所用材料的材质证 明相关的检查条款剖析-厂房与设施*3501条款：用于生产和检验的仪器、仪表、量具、 衡器等，其适用范围和精密度应符合生产和检验 要求，应有明显的合格标志，应定期校验。 要点： a. 企业应有一工作资质的计量管理员，要有一符合 计量法的计量管理体系； b. 与质量保证相关的控制、称量、测量、监测和测 试设备应有规定的计量台帐、登记和档案及校验 与管理规程，其中应包括校正周期，并有记录和 标示证明规程的有效实施； c. 要有可追溯的标准量具； d. 要有偏差影响评估及纠偏措施相关的检查条款剖析-物料*3803条款：物料应按品种、规格、批号分别 存放，并按批取样检验。 要点： a. 标识应包括要素：品名、代号、批号、条 形码； b. 代码系统要能确保区分物料名称相同、质 量标准或规格不同的物料； c. 现场要求确保购进物料按规定定批号/编号， 并按相应要求储存；帐、货、卡应相符 d. MRP 系统应经过验证，并能提供验证报告， 相应的变更得到有效控制，并能提供变更 记录；相关的检查条款剖析-物料*3901条款：药品生产所用物料应符合药 品标准、包装材料标准、生物制品规 程或其它有关标准，不得对药品的质 量产生不良影响。 要点： a. 对于所有物料企业都必须有内控标准 b. 所有物料必须符合企业内控标准； c. 无标准物料不可使用；相关的检查条款剖析-物料*3902条款：进口原料药、中药材、中药饮片 应具有《进口药品注册证》（或《医药产 品注册证》）或《进口药品批件》，应符 合药品进口手续，应有口岸药品检验所的 药品检验报告 要点： a. 所用物料必须有《进口药品注册证》口岸 药检所的药品检验报告; b. 口岸药检所的药品检验报告不能替代进厂 检验报告;相关的检查条款剖析-物料*4101条款：物料应从符合规定的供应商购进并相对 固定，供应商应经评估确定。对供应商评估情况、 供应商资质证明文件、质量管理体系情况、购买 合同等资料应齐全,并归档。 要点： a. 企业必须建立供应商管理与评估体系； b. 应对所购物料按照对产品质量的影响程度及风险 大小分类评估管理； c. 应建立供应商档案及变更管理程序，包括上述资 料信息 d. 原料必须购置于有批准文号的企业； e. 辅料如无药品标准，其食品标准的辅料也必须经 过药检所的检验许可； f. 内包材必须经过注册许可；相关的检查条款剖析-物料*4201条款：待验、合格、不合格物料应严格管理。 不合格的物料应专区存放，应有易于识别的明显 标志，并按有关规定及时处理。如采用计算机控 制系统，应能确保不合格物料及不合格产品不放 行。 要点： a. 应有相应的管理规程； b. 应有有效的隔离措施及标识管理； c. 超过有效期的药品不得进行回收和返工； d. 无菌试验不合格药品和中间品不得进行返工； e. 返工规程和返工操作一定要预先批准和评估； f. 退货和不合格品处理一定要有记录可追溯； g. 计算机验证应包括不合格物料及产品的状态控制， 应能确保不放行；相关的检查条款剖析-物料*4601条款：药品标签、说明书应与药品监督管 理部门批准的内容、式样、文字相一致。 要点： a. 相关的管理文件应包括对印刷版本的管理及对 供应商的特殊要求，禁止套版印刷； b. 此类供应商应划为重点供应商； c. 应建立标签标准，包括文字内容、颜色装饰性 内容、纸质、规格、核对用边码或条形码； d. 标签标准应作为GMP文件体系的一部分管理；相关的检查条款剖析-物料*4704条款：标签发放、使用、销毁应有记录。 要点： a. 应在批包装指导文件中明确标签数额平衡 的计算方式； b. 领、用、退回、销毁数量必须纳入批包装 记录中； c. 要有关于销毁成批或量大的不合格标签的 规程，相应记录应包括：品名、规格、销 毁日期、数量、销毁方式、QA监控员签字； d. 批记录中应附有已打印批号标签的样片；相关的检查条款剖析-验证*5701条款：药品生产验证应包括厂房、设施及设备 安装确认、运行确认、性能确认和产品验证 要点： a. 要有验证组织机构，并配备资源、人力，对新项 目要有客户需求和验证主计划； b. 应根据设备对产品质量的影响程度进行分类采取 不同的验证策略； c. 验证主计划中应对此范围的验证内容有所涵盖； d. 应有验证草案与验证报告展示验证主计划的有效 实施；相关的检查条款剖析-验证*5702条款：药品生产过程的验证内容应包括空气净 化系统、工艺用水系统、生产工艺及其变更、设 备清冼、主要原辅材料变更。 要点： a. 变更控制规程中应明确对于重要影响变更要进行 验证评估； b. 验证草案中也可界定再验证的前提条件； c. 变更记录中要能展示所有重大变更经过验证评估； d. 验证草案中描述的参数控制和具体操作应与SOP 及工艺规程一致；相关的检查条款剖析-验证*5703条款：无菌药品生产过程的验证内 容应包括灭菌设备、药液滤过及灌封 (分装)系统。 要点： a. 验证主计划中应对此范围的验证内容 有所涵盖； b. 应有验证草案与验证报告展示验证主 计划的有效实施； c. 工艺验证要包括模拟灌装试验；相关的检查条款剖析-验证*5801条款：产品的生产工艺及关键设施、设 备应按验证方案进行验证。 要点： a. 应进行验证研究（或称预验证），界定关 键操作参数、控制范围、及操作步骤； b. 应有验证方案并事先明确验证的接受标准； c. 接受标准要考虑挑战性试验与最差情景；相关的检查条款剖析-验证*5802条款：企业应建立变更控制程序，影响质量的 主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、 主要生产设备等发生变更以及生产一定周期后， 时，应进行再验证。 要点： a. 应建立变更管理规程； b. 变更控制规程中应明确对于重要影响变更要进行 验证评估； c. 验证草案中也可界定再验证的前提条件； d. 变更记录中要能展示所有重大变更经过验证评估； e. 验证草案中描述的参数控制和具体操作应与SOP 及工艺规程一致；相关的检查条款剖析-验证*5901条款：应根据验证对象提出验证项目、制定合理 验证方案，并组织实施。验证数据应真实完整，验 证工作完成后应对验证数据进行系统分析后写出验 证报告，由验证工作负责人审核、批准。 要点： a. 要有验证组织机构，并配备资源、人力，对新项目 要有客户需求和验证主计划； b. 应根据设备对产品质量的影响程度进行分类采取不 同的验证策略； c. 验证主计划中应对此范围的验证内容有所涵盖； d. 应有验证草案与验证报告展示验证主计划的有效实 施，并有记录支持； e. 验证相关的计划书、报告与原始记录应作为GMP文 件的一部分进行管理和存档，确保版本控制、审核 和批准，确保可追溯性；中午休息时间? 下午几点开始？相关的检查条款剖析-文件*6201条款：生产工艺规程的内容应包括：品名、剂 型、处方和确定的批量，生产工艺的操作要求， 物料、中间产品、成品的质量标准和技术参数及 贮存注意事项，物料平衡的计算方法，成品容器、 包装材料的要求等。 要点： a. 生产处方，? ? ? ? 产品名称以及与产品质量标准有关的产品代码； 产品剂型、规格和标准批量； 所用原辅料清单（包括生产过程中可能消失的物料），阐 明每一物料的指定名称、唯一的代码和用量；如原辅料的 用量需要折算时，还应说明计算方法； 原辅料的质量标准和储存注意事项。；相关的检查条款剖析-文件*6201条款： 要点（续）： b.生产工艺操作要求，? 对生产场所和所用主要设备的说明（如操作间的 位置和编号、洁净度级别、必要的温湿度要求、 设备型号和编号等）； ? 关键设备的准备所采用的方法（如清洗、组装、 校准、灭菌等）或相应规程的编号； ? 详细的生产步骤说明（如物料的核对、预处理、 加入物料的顺序、混合时间、温度等）；相关的检查条款剖析-文件*6201条款： 要点（续）： b.生产工艺操作要求，? 所有中间控制方法及合格标准； ? 预期的最终产量限度，必要时，还应说明中间产品的产量 限度，以及物料平衡的计算方法和限度； ? 待包装半成产品的贮存要求，包括容器、标签及特殊贮存 条件； ? 需要说明的特别注意事项。相关的检查条款剖析-文件*6201条款： 要点（续）： c.包装操作要求， ? 以最终包装容器中产品的数量、重量或 体积表示的包装规格； ? 标准批量所需全部包装材料的完整清单， 包括包装材料的名称、数量、规格、类 型以及与质量标准有关的每一包装材料 的代码； ? 印刷包装材料的样张或复制品，以及标 明产品批号、有效期打印位置的样张；相关的检查条款剖析-文件*6201条款： 要点（续）： c.包装操作要求，? 需要说明的特别注意事项，包括对生产区 和设备进行的检查，在包装操作开始前， 确认包装生产线的清场已经完成等； ? 包装操作的说明，包括重要的辅助性操作 和所用设备、包装材料使用前的核对； ? 中间控制的详细操作，包括取样方法及合 格标准； ? 待包装产品、印刷包装材料的物料平衡计 算方法和限度。相关的检查条款剖析-文件*6301条款：药品生产企业应有药品注册 申请资料和审批文件。 要点： 药品生产企业应有药品注册申请资料和 审批文件；相关的检查条款剖析-文件*6302条款：药品生产企业应有物料、中 间产品和成品质量标准及检验操作规 程。 要点： a. 应有相关的文件给予支持； b. 应有内控标准； c. 检验操作规程不能照抄药典； d. 要有药典符合性管理规程，对由于药 典更新导致的异处及时更新；相关的检查条款剖析-文件*6303条款：药品生产企业应有产品质量稳定性考察 计划、原始数据和分析汇总报告。 要点： a.稳定性考核应包括以下情景： I. 新产品 II. 变更 III. 偏差 IV. 商业批号的例行监测相关的检查条款剖析-文件*6303条款：药品生产企业 应有产品质量稳定性考 察计划、原始数据和分 析汇总报告。 要点： b.计划书应包括： ? 试验目的 ? 监测的质量特征 ? 储存条件 ? 选择批号及批次? ? ? ? ? 包装形式 每一时间点的试验项目 试验指标和限度（或接 受范围） 试验的样品数目及量 其他一些要求相关的检查条款剖析-文件*6303条款：药品生产企业应有产品质量稳定性 考察计划、原始数据和分析汇总报告。 要点： c. 报告书应做到： ? 应动态及时； ? 应与既有的稳定性数据比较； ? 应有超限调查； ? 应作为年度回顾的一部分相关的检查条款剖析-文件*6304条款：每批产品应有批检验记录。 要点： 批检验记录应包括中间产品、待包装 产品和成品的质量检验记录；相关的检查条款剖析-生产管理*6601条款：药品应严格按照注册批准的 工艺生产。 要点： a. 验证工艺应与注册批准工艺一致； b. 工艺规程描述工艺应与验证草案描述 一致； c. 应严格遵循变更管理规范，有重大变 更要向相关部门申报；相关的检查条款剖析-生产管理*6602条款：生产工艺规程、岗位操作法 或标准操作规程不得任意更改，如需 更改时应按规定程序执行。 要点： 遇到更改需要一定要遵循变更控制程 序，变更一定要预先评估，文件变更 一定要同步相关的检查条款剖析-生产管理*6801条款：批生产记录应及时填写、字迹清 晰、内容真实、数据完整，并由操作人及 复核人签名。 要点： a. 要有版本控制，发放记录； b. 要有可追溯性-追溯时限； c. 要有偏差记录、调查、评估的内容； d. 返工要有返工记录； e. 记录要及时、真实、字迹； f. 要包括在线控制的相关记录； g. 称量记录要求打印，无菌工艺参数要求打 印；相关的检查条款剖析-生产管理*6901条款：药品应按规定划分生产批次， 并编制生产批号。 要点： a. 要有批号编制操作规程； b. 批号编制应包括：中间品、待包装产 品或成品； c. 要确保批号唯一； d. 要有给定批号记录，包括：日期、产 品名称、和批量；相关的检查条款剖析-生产管理*7003条款：不同产品品种、规格的生产 操作不得在同一操作间同时进行。 要点： 不得在同一操作间同时进行；相关的检查条款剖析-生产管理*7004条款：有数条包装线同时进行包装时， 应采取隔离或其他有效防止污染或混淆的 设施。 要点： a. 应采取有效物理隔断，不能仅是标识隔断； b. 换品种要做清场； c. 产品灌装封口后要尽快贴签； d. 现场应有状态标识，应标明包装中的产品 名称和批号；相关的检查条款剖析-生产管理*7005条款：无菌药品生产用直接接触药 品的包装材料不得回收使用。 要点： a. 相关记录和程序文件应能展示回收使 用被禁止； b. 相关记录包括包装材料的购入、领用、 发放和使用记录；相关的检查条款剖析-生产管理*7009条款：无菌药品的药液从配制到灭 菌或除菌过滤的时间间隔应有规定。 要点： a. 工艺规程}