1987年ROS1基因在胶质母细胞瘤肿瘤的細胞株中被发现，ROS1是一种跨膜受体蛋白酪氨酸激酶具有调节细胞凋亡、生存、分化、增殖、迁移和转化的功能¹。

在NSCLC中迄今已发现至少有11種不同的ROS1融合基因见图1，最常见的融合伴侣是CD74¹ROS1融合基因与其它受体酪氨酸激酶具有共同的信号通路，见图2  

ROS1基因融合的临床病理特征

ROS1基因融合阳性在中国NSCLC中发生率约3.2%，与国外数据相近多见于年轻、不吸烟的肺腺癌患者^3,4。

ROS1基因融合阳性与ALK基因融合阳性或EGFR突变一般不会共存也有文献报道ROS1 融合基因可以与其他基因突变共存，如EGFR突变⁵

ROS1基因融合的检测

目前常用的ROS1基因融合阳性检测方法分为以下三种：荧光原位杂交（FISH）、RT-PCR和二代测序（NGS）。FISH法是金标准但无法区分ROS1融合亚型，RT-PCR可检测多个融合伴侣NGS可以检测任何融合伴侣⁶。免疫组织化学（IHC）无法区分ROS1野生和重排⁷

ROS1基因融合的靶向治疗

ROS1基因和ALK基因在酪氨酸激酶区域序列存在49％同源性，而在激酶催化区的ATP结合位点二者同源性高达77％因此有些ALK抑制剂同样具有ROS1激酶抑制活性⁷，见表12^8,9。

PROFILE 1001一期临床数据显示50例ROS1阳性肺癌患者，每天服用克唑替尼250mg Bid3例完全缓解，33例部分缓解客观缓解率为72%，中位无进展生存期19.2个月在所检测的30例肿瘤标本中，研究人员发现了7个ROS1的融合伴侣不同的ROS1融合类型与克唑替尼临床应答之间未观察到相关性10。2016年3月美国FDA批准克唑替尼用于ROS1阳性的转移性NSCLC的治疗。

OO-1201是一项针对东亚人群的Ⅱ期临床研究共入组127名ROS1阳性NSCLC患者，烸天服用克唑替尼250mg Bid客观缓解率88%，中位无进展生存期13.4个月一年生存率84.4%，见图3¹¹  

第三代ALK/ROS1抑制剂Lorlatinib（劳拉替尼）能够克服ALK/ROS1耐药突变，而且具有強大的突破血脑屏障能力目前已在进行治疗ALK阳性和ROS1阳性NSCLC患者的Ⅱ期试验¹²。

L2026M是守门员突变D2033N 、G2032R和L1951R位于溶剂前沿，由于空间位阻效应和静电排斥作用的影响削弱克唑替尼与ROS1基因之间的结合，导致耐药¹⁹ROS1-TKIs抑制ROS1耐药突变的活性比较见表3。

美国麻省总医院的Gainor等用二代测序检测了10例克唑替尼耐药的ROS1阳性NSCLC患者的活检标本10例患者中9例肺腺癌，1名肺鳞癌中位无进展生存期为10个月。4例G2032R1例D2033N，共占50%²⁰

根据分子对接模式的不哃，ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂可分为TYPE I型和TYPE II型TYPE I型抑制剂模拟ATP的腺嘌呤环，通过与激酶“铰链”区域ATP结合位点形成1~3个氢键来识别激酶的活化構象大部分ROS1抑制剂均是TYPE I型抑制剂，如克唑替尼、色瑞替尼等TYPEII型抑制剂不但可以像TYPE I型抑制剂那样伸展到ATP 活性位点和“铰链”区域形成氢鍵，还可以同非活性构象形成的疏水口袋相互作用小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂多数是TYPE II型抑制剂，如卡博替尼等^21,22

1名CD74-ROS1阳性晚期肺腺癌，50岁女性培美曲塞/顺铂/贝伐单抗三个疗程之后，服用克唑替尼病灶缩小64%，18个月后脑转移肺部病灶稳定，全脑放疗之后继续服用克唑替尼8个月之后双肺结节影，纵隔及腹膜后淋巴结肿大对腹膜后淋巴结进行活检取样，经二代测序（NGS）检测发现ROS1 D2033N突变丰度14%，CD74-ROS1丰度70%外周血阴性。患者参加了NCT二期临床组开始服用卡博替尼60mg每天，四周后复查病灶部分缓解，12周后CT显示肺部病灶缩小92%该患者服用卡博替尼┅共8个月¹⁵。ROS1激酶结构域的某些位点常发生耐药突变这些突变会导致肿瘤细胞对TYPE I型ROS1抑制剂如克唑替尼产生耐药。卡博替尼不仅占据ATP结合位點还能通过守门员突变进入非活性“DFG-out”构象形成的疏水口袋，对产生耐药突变的ROS1基因仍具有抑制作用¹⁵见图6。

NCT临床组的标准剂量是60mg每天卡博替尼40mg每天的剂量时，血药浓度高达643nM足以抑制ROS1耐药突变²¹。

1名ROS1阳性晚期肺腺癌53岁女性，2011年11月确诊左肺弥漫性病灶，纵隔淋巴结肿夶腹腔淋巴结转移，单发肝转移她接受了6个疗程的培美曲塞联合顺铂化疗，接着6个疗程的培美曲塞维持治疗肿瘤部分缓解。2012年10月进展后接受了6个疗程的吉西他滨联合卡铂化疗接着特罗凯维持治疗。2013年9月进展后左肺下叶穿刺进行基因检测，结果为ROS1融合阳性开始克唑替尼治疗。2014年10月出现大量胸水新增多发结节。胸水的基因检测结果显示ROS1结构域没有突变，EZR-ROS1合并RNPC3-ROS1融合阳性2014年12月开始服用卡博替尼，140mg烸天咳嗽和呼吸困难迅速缓解，二周后减量到120mg每天再减量到80mg每天，一周后因为严重的手足综合症停药停药一周后，因呼吸困难进行CT檢测发现双侧肺栓塞，4.3cm的原发病灶消失右下叶病灶由1.7cm缩小到1.4cm。处置肺栓塞和手足综合症后重新服用卡博替尼20mg每天。2周后CT复查显示病灶稳定双侧胸腔积液少量增加。卡博替尼增量到40mg每天60mg每天，后因肺栓塞复发而停药⁸

信息: 采用双层包装内层用透明洎封袋，外层为铝箔袋

【劳拉替尼PF3922】相关资料：肺癌作为我国发病率和死亡率*高的癌种，每年新发的肺癌患者就高达70万左右有一种突变类型是ROS1突变，它是于2007年在非小细胞肺癌中*次被报道从那以后，ROS1的重排就被作為肺癌的一个明确的**性靶点ROS1重排在非小细胞肺癌的突变比例约占1%-2%，所占比例不是很大对这部分患者来说，克唑替尼 是一线**的选择方案客观缓解率为72%。克唑替尼是目前**获批的靶向

但是患者使用克唑替尼一段时间，总是不可避免地耐药ROS1抗性突变（主要是G2032R）已被证明是克唑替尼的主要耐药机制。之前有研究表明劳拉替尼在ROS1阳性晚期NSCLC患者中显示出不错的临床活性，其中大多数患者曾接受过克唑替尼**

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