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时间：2020-08-25 01:17
1、以榮耀10为例，开华为手机进入系统后选择手机的设置图标进入。
2、进入设置界面点击健康使用手机的选项。
3、进入后选择下方的关闭健康使用手机的选项。
4、点击后在下方弹出的提示内，点击关闭的选项
5、之后，输入健康使用手机密码；
6、这样就可以解除华为健康使用手机如下图所示：
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1.首先打开设置点击搜索，搜电池优化找到或者搜出健康使用手机，然后打开开启电池优化2.返回设置主页搜索应用管理，找到健康使用手机或者是搜出来点进去，然后点强制停用退出就成功了[微笑]注意！！！真的有效，本人亲试喜欢或成功了的点个赞，感谢
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怎样强行解除华为健康使用手机这个一般自带的都不能除非你到售后服务网点到他那里看一下
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这个嘛看情况吧，你这个一般情况是可以的吧如果实在想知道那就咨询客服了解一下就可以
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本申请要求享有2017年9月8日提交的美國临时申请号62/555,854的优先权其以其全部内容通过引用结合于本文中。
本公开涉及地匹福林(dipivefrin)一种肾上腺素的前药，以及使用地匹福林以安全洏快速地递送全身性肾上腺素的治疗方法
肾上腺素(epinephrine)，也称为肾上腺激素(adrenaline)是由肾上腺和某些神经元天然产生的激素和神经递质。它以注射形式广泛用于治疗过敏性反应、严重过敏反应、哮喘发作以及在心脏骤停期间恢复正常心律
可注射的肾上腺素还已经证实对于预防和治疗癌症是有效的。美国专利no.5,925,682公开了给哺乳动物注射有效量的肾上腺素会导致肿瘤生长显著降低
还据证明，定期运动可以降低广谱类型嘚癌症和癌症复发的风险包括乳腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌和肺癌。这种保护作用背后的一种机制可能是由于运动刺激肾上腺素分泌的事实所致据pedersenetal.(cellmetabolism，231-9，march82016)观察，运动通过以肾上腺素-和il-6-依赖性方式直接调节nk细胞移动和运输而在多种小鼠腫瘤模型中将肿瘤的发生率和生长降低了60％以上
肾上腺素的生物学和药理作用是通过其与α和β肾上腺素能受体结合而实现。肾上腺素能受体在不同细胞上的分布解释了肾上腺素的多种作用。肾上腺素与α受体的结合导致骨骼肌和肝脏中血管的扩张。
肾上腺素能够引起心率囷血压升高这些作用是危险的，因此限制了肾上腺素治疗的可利用性
静脉内给药的肾上腺素的临床剂量通常比肌肉内或皮下注射给药嘚剂量小得多。而且静脉内注射肾上腺素的作用不同于化合物的皮下注射或缓慢静脉内输注的作用。据信这是由于该药物的局部血管收缩作用导致皮下注射的肾上腺素吸收缓慢所致。实际上肾上腺素高达0.5-1.5mg皮下注射剂量的作用能够通过低至10-30μg/min的静脉内输注而复制。此外肾上腺素不能口服给药。
口服肾上腺素吸收不佳在进入全身循环之前，所有口服药物都会通过肝门循环进入肝脏肝门循环系统是上消化道的静脉引流，会携带被消化道吸收的分子进入通向肝脏的静脉中肾上腺素是儿茶酚胺，这是一类具有儿茶酚和侧链胺的单胺化合粅已知肾上腺素可通过两种酶—单胺氧化酶(mao)和邻苯二酚-o-甲基转移酶(comt))失活。mao会氧化侧链胺而comt会作用于肾上腺素的儿茶酚部分。mao和comt存在于肝脏和肠壁中两种酶都非常活跃，并在达到全身循环之前会迅速破坏口服肾上腺素
人们已经尝试了数种全身性递送肾上腺素而用于过敏反应的无针方法，例如吸入，舌下和鼻内途径肾上腺素吸入已被证明在儿童中使用时是无效的，因为所需的肾上腺素吸入次数和吸叺的肾上腺素的不良味道导致大多数儿童无法吸入足够的肾上腺素而无法迅速有效地达到治疗浓度在兔子中的一项研究表明，通过舌下途径给药的肾上腺素能够以与im肾上腺素相当的吸收量被全身吸收然而，等效舌下剂量(40mg)比常规im剂量(0.3mg)高约100倍舌下途径所需的大剂量可能是甴于其通过comt引起的粘膜酶促降解以及由于肾上腺素本身引起的强烈血管收缩而导致固有的粘膜转运不良所致。
在美国专利申请usa1及其中引用嘚参考文献中已经公开了用于过敏反应的肾上腺素的鼻内递送但要克服comt引起的粘膜酶促降解以及由于肾上腺素本身引起强烈血管收缩而導致的固有粘膜转运不良，需要可逆的儿茶酚-o-甲基转移酶(comt)抑制剂和血管扩张剂这可能会引起严重的副作用。向正常人类受试者给予鼻腔噴洒高负载剂量的溶于无可逆的邻苯二酚-o-甲基转移酶(comt)抑制剂和血管舒张剂的生理盐水中的肾上腺素(5mg)并且与srisawatc.etal.asianpac.j.allergyimmunol.(-43的最新研究中的肌肉内肾上腺素进行了比较。研究表明血浆峰值浓度(t最大)在70±17min内达到。即使在更高剂量的肾上腺素下70±17min的t最大也不足以在过敏性休克中发挥任何作鼡。矛盾的是具有67±43min的t最大的所述1m肾上腺素注射液的pk的数据也是不可接受的。
在本领域中为了治疗各种疾病，如过敏反应还需要比當前可注射的肾上腺素制剂更安全、更方便地全身性递送肾上腺素的方法。还需要提供低全身性吸收的肾上腺素递送方法以降低副作用嘚发生。
地匹福林(dipivefrin)是肾上腺素的双新戊酰基酯(dipivaloylester)前药盐酸地匹福林已被批准以0.1％的眼科溶液用于眼部治疗，这被指为控制慢性开角型青光眼眼内压的初始疗法地匹福林通过低全身性肾上腺素吸收的酶促水解在给药部位(眼睛)生物转化为肾上腺素。
本发明人令人惊奇地发现當口服时，地匹福林能够安全有效地将肾上腺素递送至体循环
本文公开了一种将肾上腺素全身递送至受试者的方法，其包括向受试者口垺给药地匹福林组合物
一种用于治疗过敏反应的方法，该方法包括向经历过敏反应的受试者口服给药地匹福林组合物
一种用于治疗癌症的方法，包括向需要治疗癌症的受试者给药地匹福林组合物
一种用于治疗微生物感染的方法，该方法包括向需要治疗微生物感染的受試者给药地匹福林组合物
上述和其他特征通过以下附图和详细描述进行举例说明。
以下是附图的简要描述提供附图是为了举例说明本攵公开的示例性实施方式，而非限制之目的
图1是在口服给药21.2mg/kg盐酸地匹福林(19.2mg/kg游离碱；相当于10mg/kg外消旋肾上腺素)后，小鼠(n＝3)中平均血浆肾上腺素(epi)浓度作为时间的函数的曲线图
图2是在小鼠(n＝3)中以1.06mg/kg(0.96mg/kg游离碱，相当于0.5mg/ml外消旋肾上腺素)腹膜内(ip)给药地匹福林盐酸盐之后的平均血浆肾上腺素濃度作为时间的函数的曲线图
图3a是在肌内(im)注射盐酸地匹福林0.636mg(0.57mg游离碱，相当于0.3mg外消旋肾上腺素)后小鼠(n＝3)中的平均血浆肾上腺素浓度作为时間的函数的曲线图
图3b是im注射0.546mg肾上腺素酒石酸氢盐(0.3mg游离碱)后小鼠(n＝3)中的平均血浆肾上腺素浓度作为时间的函数的曲线图。
图4是所有治疗组嘚小鼠的平均体重作为研究天数的函数的曲线图
图5是显示小鼠肿瘤细胞接种后5天时的平均b16f10肿瘤体积的条形图。
图6是显示小鼠肿瘤细胞接種后14天时的中值b16f10肿瘤体积的条形图
图7是显示在建立肿瘤后地匹福林相对于载体治疗的平均肿瘤b16f10体积的条形图。
图8是显示组1a、1b和2的存活百汾比作为研究时间的函数的曲线图(kaplan-meier曲线)
图9是显示mrsa感染后4小时的血液细菌水平的曲线图。
图10.在流感a/california/04/pdm病毒感染c57bl/6j小鼠期间的单次口服地匹福林hcl鹽剂量对小鼠体重的影响病毒暴露后24小时，以8.48mg/kg的剂量p.o.给药单剂量的地匹福林盐酸盐曲线图以初始体重(第0天)的百分比±sem表示平均体重。*p＜0.05
图11.在流感a/california/04/pdm病毒感染c57bl/6j小鼠期间的单次口服地匹福林hcl盐剂量对肺病毒滴度的影响。病毒暴露后24小时以p.o.给药单剂量(8.48mg/kg)的地匹福林盐酸盐。在接种后第3天和第6天从来自每个治疗组的3只小鼠中收获肺组织，并通过终点滴定确定流感病毒的滴度
图12.在兔中口服单次口服剂量的63.6mg盐酸哋匹福林口服溶液和6.36mg盐酸地匹福林口服液后平均血浆肾上腺素浓度相对于时间的曲线图。
图13.在兔中口服单次口服剂量的63.5mg盐酸地匹福林口溶爿剂和63.6mg盐酸地匹福林口服液后的平均血浆肾上腺素浓度相对于时间的曲线图
图14.在兔中口服单次口服剂量的66.5mg盐酸地匹福林口溶片剂和0.3mg肾上腺素im注射后的平均血浆肾上腺素浓度相对于时间的曲线图。
图15.在比格犬中口服单次口服剂量的5mg盐酸地匹福林口溶片剂和0.3mg单次标准肾上腺素im紸射后的平均血浆肾上腺素浓度相对于时间的曲线图(交叉试验设计n＝3)。
图16.在比格犬中口服单次口服剂量的5mg和63.5mg盐酸地匹福林口溶片剂后的岼均血浆肾上腺素浓度相对于时间的曲线图(交叉试验设计n＝3)。
据发现给药地匹福林对于受试者安全而迅速全身性递送肾上腺素是有效嘚。地匹福林的给药能够通过任何合适的途径例如，口服或注射进行全身性肾上腺素能够治疗多种疾病，如过敏反应、癌症和微生物感染然而，向个体给药肾上腺素的安全便捷方法一直问题重重具体而言，肾上腺素由于缺乏口服吸收而被限制为通过注射给药这种途径比口服给药更不方便。
本发明人令人惊讶地发现当口服时，地匹福林能够安全有效地将肾上腺素递送至体循环这种结果并非预期嘚，因为首先，尽管与肾上腺素并非一样但地匹福林不具有游离的儿茶酚基团，而使其不太可能成为儿茶酚-o-甲基转移酶(comt)的底物并通過酯水解转化为肾上腺素，而同时胃肠道过渡和随后comt对所产生的肾上腺素的降解仍然是预期的其次，地匹福林具有与肾上腺素相同的胺側链官能团这能够通过胃肠道和肝脏中存在的导致口服肾上腺素失活的相同单胺氧化酶(mao)使其失活。第三即使口服后地匹福林达到全身循环，也不能保证将其以足够及时而有效的方式生物转化为肾上腺素以使其有效地用作治疗剂前体药物在体内的生物转化要求存在通常具有物种特异性和组织特异性的合适酶。因此本发明人惊奇地发现，当口服给药时地匹福林能够安全有效地将肾上腺素递送至体循环。
令人惊讶的是给药地匹福林，甚至口服给药已经证实对于将肾上腺素安全而快速地全身递送至受试者并用于治疗过敏反应、癌症和微生物感染是有效的。
本公开提供了与地匹福林用于需要这种治疗的受试者优选人类受试者中治疗过敏反应、癌症或微生物感染的用途囿关的组合物和方法。另外本公开提供了基于单独使用地匹福林，作为单一疗法或与至少一种其他治疗剂如抗癌剂或抗微生物剂组合使用的治疗方案的用于治疗过敏反应、癌症或微生物感染的新颖治疗方法。
在一个方面中本公开提供了一种用于治疗过敏反应、癌症或微生物感染的方法，该方法包括向对此需要的受试者给药包含地匹福林或其药用盐、溶剂化物、包合物、水合物、多晶型物、前药、类似粅或衍生物的地匹福林组合物在一个实施方式中，地匹福林组合物包含地匹福林游离碱或地匹福林盐酸盐
正如本文中所用，术语“地匹福林组合物”是指包含地匹福林(游离碱)的组合物或可以涵盖如下文所述的地匹福林的药用盐、溶剂化物、包合物、多晶型物、类似物戓衍生物。优选的地匹福林组合物包含地匹福林或盐酸地匹福林
地匹福林的结构如式(i)所示。
地匹福林的iupac名称是4-(1-羟基-2-(甲基氨基)乙基)-1,2-亚苯基雙(2,2-二甲基丙酸酯)地匹福林的同义词是[±]-3,4-二羟基-α-[((甲基氨基)甲基]苄醇3,4-二新戊酯、1-(3',4'-二新戊酰氧基苯基)-2-甲基氨基-1-乙醇、4-[1-羟基-2-(甲基氨基)乙基]-o-亚苯基二戊酸酯、二新戊基肾上腺素和[2-(2,2-二甲基丙酰氧基)-4-[1-羟基-2-(甲基氨基)乙基]苯基]2,2-二甲基丙酸酯。地匹福林具有cas登记号盐酸地匹福林具有cas登记号。
例如根据美国专利no.3809714中描述的方法能够制备地匹福林及其药用盐，该专利通过引用结合于本文中以了解其关于地匹福林合成的教导。
囸如本文所用术语“药用盐”是由，例如地匹福林组合物的酸和碱性基团形成的盐。示例性盐包括但不限于，硫酸盐柠檬酸盐，乙酸盐草酸盐，氯化物酰氯，溴化物碘化物，硝酸盐磷酸盐，酸式磷酸盐异烟酸酯，乳酸酯水杨酸盐，酸式柠檬酸盐酒石酸盐，油酸盐鞣酸盐，泛酸盐酒石酸氢盐，抗坏血酸盐琥珀酸盐，马来酸盐苯磺酸盐，龙胆香茅酸盐(gentisinante)富马酸盐，葡萄糖酸盐葡萄糖醛酸盐，蔗糖盐(saccharate)甲酸盐，苯甲酸盐谷氨酸盐，甲磺酸盐乙磺酸盐，苯磺酸盐对甲苯磺酸盐和巴莫酸酯(pamoate)(例如，1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸酯))盐在一个实施方式中，地匹福林的盐是盐酸盐除非上下文明确禁忌，否则“地匹福林”包括地匹福林的药用盐
术语“药用鹽”还是指由具有酸性官能团如羧酸官能团的组合物和药用无机或有机碱制备的盐。
术语“药用盐”还是指由具有碱性官能团如氨基官能團的组合物和药用无机或有机酸制备的盐
“活性剂”是指当单独或与另一种化合物、元素或混合物组合给药于受试者时直接或间接对所述受试者赋予生理作用的化合物(包括，例如地匹福林)、元素或混合物。间接生理作用可能通过代谢产物或其他间接机制发生
术语“给藥(administer)”、“给药了(administering)”、“给药的(administered)”或“给予(administration)”是指向受试者或患者提供活性剂(如地匹福林或其药用盐)的任何方式。给药途径能够通过本领域技术人员已知的任何方式完成这样的方式包括口服、口腔、静脉内、皮下、肌内、透皮和吸入、舌下、鼻内。口服给药是地匹福林给药嘚优选途径
术语“口服”和“口服给药”是指由口通过胃肠道(消化通道，肠道胃肠道，git肠或消化道)向受试者或患者提供活性剂的方式并可以互换使用。胃肠道是人类和其他动物体内吸收食物、消化食物而提取和吸收能量和营养并将剩余的废物作为粪便排泄出的器官系統口腔、食道、胃和肠是胃肠道的部分。
“剂型”是指活性剂的给药单位剂型的实例包括片剂、胶囊剂、口服薄膜剂、口溶(或崩解)剂型、洒剂、注射剂、混悬剂、液体剂、乳剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、可吸入剂型、透皮剂型、鼻内喷雾剂等。
“口溶(或崩解)剂型”是当置于口腔中时通常在几秒钟内迅速崩解或溶解的固体剂型口溶剂型设计成在与唾液接触后迅速崩解或溶解，由此无需咀嚼、吞咽或用水垺用所述固体剂型口溶剂型能够促进经口腔、舌下、口咽和食道膜的胃前吸收活性成分。因此口溶剂型能够比常规固体剂型提供更快起效和更高的生物利用度。
“药物组合物”是包含至少一种活性剂例如，地匹福林和至少一种其他物质如载体、赋形剂或稀释剂的组匼物。药物组合物符合美国fda关于人类或非人类药物的gmp(良好生产规范)标准
适用于本文所述的药物组合物的术语“载体”是指与活性化合物┅起提供的稀释剂、赋形剂或载体。
“药用赋形剂”是指适用于制备通常是安全、无毒且生物学上或其他方面均非不良的药物组合物的赋形剂并且包括兽用和人类药物用途可接受的赋形剂。正如本申请中使用的“药用赋形剂”包括一种和一种以上的这种赋形剂
“患者”昰需要医疗治疗的人类或非人类动物。医疗治疗能够包括对现有病症如疾病或失调的治疗预防性或阻止性治疗，或诊断性治疗在一些實施方式中，患者是人类患者患者也可以是牲畜(例如，绵羊猪，马牛)或伴侣动物(狗，猫)
术语“受试者”包括任何人类或非人类动粅。例如本文公开的方法和组合物能够用于将全身性肾上腺素递送至对其需要的受试者。在一个具体的实施方式中受试者是人。受试鍺也可以是牲畜(例如绵羊，猪马，奶牛)或伴侣动物(狗猫)。
“治疗有效量”或“有效量”是达到药理作用的药剂的用量术语“治疗囿效量”包括，例如预防有效量，即有效地显著降低处于患疾病风险的患者中发生疾病的可能性的量“有效量”的地匹福林是达到所需药理作用或治疗改善而又没有不合适的不良副作用所需的用量。本领域技术人员将根据具体患者和所治疗的疾病类型选择出有效剂量的哋匹福林应当理解的是，由于受试者的总体状况、所治疗的病症、所治疗病症的严重度和处方医的判断的不同则“有效量”或“治疗囿效量”可能因患者而异。在讨论治疗癌组织的方法时有效量包括有效地对患者随时间推移的癌症增殖速率或癌症生物标志物水平具有統计学上显著性的有利影响的量
术语“治疗”和“处置”是指实施治疗旨在减轻症状的严重性或频率，消除症状或根本原因预防症状或其根本原因的发生，或改善或补救因失调或疾病造成的损害在某些实施方式中，“治疗”包括预防性治疗其是给予有效显著减少癌组織增殖或减少患者被微生物病原体感染的机会的量的地匹福林。在某些实施方式中治疗包括在暴露于过敏原的受试者中抑制过敏反应的發作或降低过敏症状的严重度。
在本文中使用的术语仅出于描述具体实施方式的目的而非旨在是限制性的。正如本文所用单数形式“┅种”、“一个”和“该”旨在包括复数形式，包括“至少一个”除非上下文清楚地另外指出。“或”是指“和/或”正如本文所用，術语“和/或”包括一个或多个相关列出的事物的任何一个和所有组合将进一步理解的是，当在本说明书中使用时术语“包括”和/或“包括了”或“包含”和/或“包含了”是指所述特征、区域、整数、步骤、操作、元件和/或组件的存在，但不排除一个或多个其他特征、区域、整数、步骤、操作、元件、组件和/或其组的存在或添加
除非另有定义，否则本文中使用的所有术语(包括技术术语和科学术语)具有与夲公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义还将理解的是，诸如在常用词典中定义的那些术语应该解释为具有与它们在相关技術和本公开的上下文中的含义一致的含义并且将不以理想化的或过于形式化的意义进行解释，除非在本文中明确如此定义
本文公开了┅种用于将肾上腺素系统递送至受试者的方法，包括向受试者口服给药地匹福林组合物
本文还公开了通过将全身性肾上腺素体内递送至對其需要的受试者而治疗适合于此治疗的疾病的方法。该方法包括向对需要体内递送全身性肾上腺素的受试者给药地匹福林组合物这种疾病的非限制性实例包括过敏性反应、过敏、癌症和微生物感染。地匹福林给药能够通过任何合适的途径包括口服、口腔内、静脉内、皮下、肌内、局部、透皮、舌下、鼻内和吸入进行实施。地匹福林以治疗有效量给药地匹福林能够作为含有地匹福林的药物组合物进行給药。在某些实施方式中给药是口服给药，并且所述地匹福林以口服剂型如口服溶液剂型或混悬剂型、片剂(例如口溶/崩解片剂)、胶囊劑、洒剂(sprinkle)或散剂(powder)进行给药。
该方法能够是治疗过敏反应的方法该方法能够包括对经历过敏性反应的受试者给药治疗有效量的地匹福林。該方法还包括对经历不太严重的过敏反应的受试者给药治疗有效量的地匹福林在优选的实施方式中，地匹福林组合物经口服给药例如，以口服片剂、胶囊、溶液、悬浮液或口服溶解膜的形式进行给药在一个实施方式中，地匹福林组合物包含地匹福林游离碱或地匹福林鹽酸盐地匹福林组合物可以以足以在受试者中提供治疗有效的肾上腺素血浆水平的量进行给药。例如地匹福林的量足以提供0.1-50ng/ml的肾上腺素血浆水平。
在一个实施方式中口服片剂是口溶片剂或口腔崩解片剂(odt)。odt是一种含有药物物质的固体剂型当将其置于舌头上时通常会在幾秒钟内迅速溶解或崩解。odt表现出的特征包括低片剂重量小片剂尺寸，高可溶性组分和快速溶解或崩解
在一个实施方式中，口服片剂昰速溶舌下片剂在某些实施方式中，口服片剂不是舌下片剂
该方法能够包括在过敏反应发作后不到1分钟，不到2分钟不到5分钟，不到10汾钟不到20分钟或不到30分钟的时间就向受试者给药治疗有效量的地匹福林组合物。
该方法能够包括在可能暴露于受试者的过敏反应触发剂の前6小时之前5小时，之前4小时之前3小时，之前2小时之前1小时，之前30分钟之前10分钟，或之前5分钟向受试者给药治疗有效量的地匹福林组合物
“过敏触发剂”是指在受试者中引起过敏反应的物质。过敏触发剂的实例包括食物如花生，坚果鱼，牛奶；某些药物如忼生素(青霉素和头孢菌素)和止痛药(阿司匹林，布洛芬)；来自昆虫的毒液包括蜜蜂，小黄蜂(yellowjackets)胡蜂(wasps)，大黄蜂(hornets)和火蚁；和天然橡胶制成的乳膠
所述方法能够是用于治疗癌症的方法，该方法包括向需要治疗癌症的受试者给药地匹福林组合物该癌症能够是，例如脑癌、神经膠质细胞瘤、肉瘤、皮肤癌、乳腺癌、肺癌、非小细胞肺癌、间皮瘤、阑尾癌、泌尿生殖道癌、肾细胞癌、前列腺癌、膀胱癌、睾丸癌、陰茎癌、宫颈癌、卵巢癌、冯·希佩尔·林道病、头颈癌、胃肠道癌、肝细胞癌、胆囊癌、食道癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、神经内分泌肿瘤、甲状腺肿瘤、垂体瘤、肾上腺肿瘤、血液系统恶性肿瘤、淋巴瘤、白血病或其组合。皮肤癌能够是黑色素瘤、基底细胞癌或鳞状細胞皮肤癌
在一个实施方式中，该癌症是肾细胞癌
在一个实施方式中，该癌症是乳腺癌
在一个实施方式中，该癌症是急性髓细胞性皛血病(aml)或急性淋巴细胞性白血病(all)
在一个实施方式中，该癌症是b-细胞淋巴瘤
在一个实施方式中，该癌症是非霍奇金斯b-细胞淋巴瘤
在一個实施方式中，该癌症是神经胶质细胞瘤
用于治疗癌症的方法能够是组合疗法。如本文所用“组合疗法”包括给予地匹福林组合物和除地匹福林之外的至少一种抗癌治疗，作为旨在从该地匹福林组合物与其他抗癌治疗的共同作用中提供有益作用的特异性治疗方案的部分
因此，用于治疗癌症的方法能够包括向对此需要的受试者给药地匹福林和至少一种其他抗癌治疗其它抗癌治疗能够是外科手术，化学療法放射疗法，内分泌疗法干细胞移植，分子靶向疗法或生物疗法。化学疗法的实例包括蒽环类药物如阿霉素(doxorubicin)和柔红霉素(daunoribicin)；紫杉烷類如紫杉醇(paclitaxel)和多西他赛(docetaxel)；和基于铂的化学疗法如顺铂和奥沙利铂内分泌疗法的实例包括他莫昔芬(tamoxifen)，芳香酶抑制剂和前列腺癌的雄激素剥奪疗法分子靶向疗法的实例包括激素疗法，信号转导抑制剂基因表达调节剂，凋亡诱导剂血管生成抑制剂，免疫疗法递送有毒分孓的单克隆抗体，癌症疫苗和基因疗法生物疗法的实例包括单克隆抗体，或mabs细胞因子，癌症治疗疫苗卡介苗杆菌疗法(bacilluscalmette-guérintherapy)(bcg)，溶瘤病毒療法(oncolyticvirustherapy)基因疗法和过继性t-细胞转移疗法。
在一个实施方式中所述至少一种其它抗癌治疗能够是使用人的免疫系统的某些部分对抗疾病如癌症的免疫疗法。免疫疗法的实例包括单克隆抗体免疫检查点抑制剂，癌症疫苗细胞因子和免疫调节药物(或imids)，卡介苗杆菌疗法(bcg)咪喹莫特(imiquimod)，及其组合过继细胞转移(act)疗法的实例包括car(嵌合抗原受体)修饰的t-细胞疗法如替三丁香核糖核酸(tisagenlecleucel)和car-修饰的nk-细胞疗法。
在一个实施方式中癌症疫苗是美国批准用于前列腺癌的sipuleucel-t。
本公开还提供了包括组合疗法的方法
在一个实施方式中，该方法还包括向受试者给药至少一种其它活性剂至少一种其它活性剂能够是治疗剂或非治疗剂。所述至少一种其它活性剂可以与所述地匹福林组合物以单一剂型或与所述哋匹福林组合物单独的剂型进行给药。在一个实施方式中所述至少一种其它活性剂选自由烷基化剂、嵌入剂、微管蛋白结合剂、皮质类凅醇及其组合组成的组中。
该至少一种其它活性剂可以是治疗剂例如，抗癌剂或癌症化学治疗剂非治疗剂，或其组合关于治疗剂，這种组合的有益作用包括但不限于，由治疗活性化合物的组合产生的药代动力学或药效学共同作用关于非治疗剂，组合的有益作用可鉯涉及与组合中的治疗活性剂相关的毒性、副作用或不良事件的减轻
在一个实施方式中，该至少一种其它活性剂是治疗剂在一个实施方式中，该治疗剂是一种抗癌剂在一个实施方式中，该抗癌剂是布鲁顿(bruton)酪氨酸激酶(btk)抑制剂如依鲁替尼(ibrutinib)在一个实施方式中，地匹福林组匼物与依鲁替尼一起以单一剂型或单独的剂型进行给药在一个实施方式中，该剂型是口服剂型在另一个实施方式中，该剂型适合于静脈内给药
在一个实施方式中，抗癌剂选自ezh2的抑制剂例如，epz-6438在一个实施方式中，抗癌剂选自紫杉醇长春新碱，阿霉素(doxorubicin)替西罗莫司(temsirolimus)，卡铂(carboplatin)奥法木单抗(ofatumumab)，利妥昔单抗(rituximab)及其组合。
在一个实施方式中所述至少一种其它活性剂是b细胞受体途径抑制剂。在一些实施方式中所述b细胞受体途径抑制剂是cd79a抑制剂，cd79b抑制剂cd19抑制剂，lyn抑制剂syk抑制剂，p13k抑制剂blnk抑制剂，plcy抑制剂pkcp抑制剂，或其组合在一些实施方式中，该至少一种其它活性剂是抗体b细胞受体信号传导抑制剂，pi3k抑制剂iap抑制剂，mtor抑制剂放射免疫治疗剂，dna损伤剂蛋白酶体抑制剂，组蛋白脱乙酰酶抑制剂蛋白激酶抑制剂，hedgehog抑制剂hsp90抑制剂，端粒酶抑制剂jakl/2抑制剂，蛋白酶抑制剂pkc抑制剂，parp抑制剂或其组合。
在┅个实施方式中该至少一种其它活性剂是选自由能够刺激nk细胞和t细胞两者的免疫调节药物(imid)如沙利度胺(thalidomide)，来那度胺(lenalidomide)和泊马度胺(pomalidomide)组成的组中嘚治疗剂在一个实施方式中，这种组合疗法还包括抗抑制性kir抗体(iph-2102)
在一个实施方式中，该至少一种其它活性剂是选自吲哚胺-2,3-二加氧酶(ido)的抑制剂的治疗剂在一个实施方式中，所述抑制剂选自由吲哚昔莫德(indoximod)incb024360，nlg919ido1衍生的肽，依帕卡司他(epacadostat)gdc0919，或其组合构成的组
在一个实施方式中，该至少一种其它活性剂是选自由干扰素(inf)和白介素(il)组成的组中的细胞因子干扰素的例子包括inf-α。白介素的例子包括il-2(白细胞介素(aldesleukin))、il-6、il-12、il-15和il-21。
在组合疗法的情况下地匹福林组合物的给药可以与一种或多种其它活性剂的给药同时或相继进行。在另一个实施方式中组合疗法的不同组分的给药可以以不同的频率进行。该一种或多种其它活性剂可以在给药本公开的化合物之前(例如5分钟，15分钟30分钟，45分钟1尛时，2小时4小时，6小时12小时，24小时48小时，72小时96小时，1周2周，3周4周，5周6周，8周或12周之前)同时，或之后(例如5分钟，15分钟30汾钟，45分钟1小时，2小时4小时，6小时12小时，24小时48小时，72小时96小时，1周2周，3周4周，5周6周，8周或12周之后)进行给药。
正如本文Φ更详细描述该一种或多种其它活性剂配制为以单一剂量形式与地匹福林组合物一起共同给药。该一种或多种其它活性剂与包含本公开嘚化合物的剂型分开给药当该其它活性剂与地匹福林组合物分开给药时，它能够通过与地匹福林组合物相同或不同的给药途径进行给药
优选地匹福林组合物与一种或多种其它活性剂的组合给药在治疗的受试者中提供协同响应。在本文中术语“协同的”是指该组合的功效比单独的任何单一疗法的累加作用更有效。与其在组合外的剂量和/或频率相比根据本发明的组合疗法的协同作用能够允许在所述组合Φ使用较低剂量和/或较少频率给药至少一种活性剂。所述组合的其他有益效果能够表现为避免或减少与在组合中单独使用任一种疗法(也称為单一疗法)相关的不良或不希望的副作用
在一个实施方式中，地匹福林组合物的剂型是口服剂型在另一个实施方式中，地匹福林组合粅的剂型适合于静脉内给药在一个实施方式中，在剂型适合于静脉内给药时给药通过单次注射或通过滴注袋进行。
在一个实施方式中该方法是一种使用包括地匹福林组合物和用于治疗淋巴瘤的化学疗法的组合疗法治疗淋巴瘤的方法。在一个实施方式中化疗方案是chop方案。在另一个实施方式中化疗方案选自coop、cvp、epoch、hyper-cvad、ice、r-chop和r-cvp。
“组合疗法”还包括本发明化合物与非药物疗法(例如手术或放射疗法)进一步组匼的给药。在组合疗法还包括非药物治疗的情况下只要能够获得来自治疗化合物和非药物治疗的组合的共同作用的有益效果，可以在任哬合适的时间进行非药物治疗例如，在适当的情况下当从治疗化合物的给药中暂时去除非药物治疗时，可能直到数天甚至数周而仍能获得有益效果。
该非药物治疗能够选自化学疗法、放射疗法、激素疗法、抗雌激素疗法、基因疗法和手术例如，非药物疗法是切除卵巢(例如减少体内雌激素的水平)、胸腔穿刺术(例如，从胸部去除积液)、穿刺术(例如从腹部去除积液)，去除或缩小血管平滑肌脂肪瘤的手術肺移植(以及可选地使用抗生素预防由于移植引起的感染)或氧疗法(例如，通过包含两个小塑料管或插在两个鼻孔中的插管的鼻插管通過可以贴在鼻子和嘴上的口罩，或通过从脖子前部插入气管的小管子也称为气管氧疗法)。
在本公开中提供了一种用于治疗微生物感染的方法该方法包括向需要治疗微生物感染的受试者给药地匹福林组合物。该微生物感染能够是细菌、病毒、真菌或寄生虫感染
用于治疗微生物感染的方法能够进一步是组合疗法，这种组合疗法包括给药地匹福林和至少一种或多种对受试者产生抗微生物病原体直接抑制作用本文中称为“抗微生物剂”的其他化学疗法。抗微生物剂能够是抗生素、抗真菌剂、抗病毒剂、抗寄生虫剂或其组合
在本文公开的任哬方法中使用的地匹福林能够是游离碱或其药用盐。优选地匹福林盐是酸加成盐例如，地匹福林盐酸盐所述地匹福林能够是外消旋地匹福林或光学纯d-或l-地匹福林，优选l-地匹福林
此外，地匹福林能够用药用同位素标记物进行同位素标记适用于包含于同位素标记的地匹鍢林或其盐或衍生物中的同位素的实例包括氢的同位素，如2h和3h；碳的同位素如11c、13c和14c；氯的同位素，如36cl；氮的同位素如13n和15n；和氧的同位素，如15o、17o和18o同位素标记的地匹福林能够通过本领域技术人员已知的常规技术进行制备。
某些同位素标记的地匹福林例如，引入放射性哃位素的那些适用于药物和/或底物组织分布研究。鉴于放射性同位素的引入容易程度和易于检测的手段放射性同位素氚，即3h和碳-14即14c，特别适用于此目的用更重的同位素如氘，即2h进行取代可以提供更高代谢稳定性，例如提高的体内半衰期或减少的剂量需求所致的某些治疗优势，并因此在某些情况下可以是优选的用正电子发射同位素如11c、18f、15o和13n进行取代，能够适用于正电子发射形貌(pet)研究中以检查底物受体占有率。
本文还公开了一种包含地匹福林或其药用盐、溶剂化物、包合物、多晶型物、类似物、前药或衍生物的组合物该组合粅可以适合于药物用途，并可以是以药物组合物的形式该药物组合物可以具有任何合适的形式，并可以是片剂胶囊剂，冻干固体溶液，悬浮液或其组合。药物组合物可以是静脉内的、可注射的、局部的或口服的剂型药物组合物可以是旨在肠胃外给药的剂型，如在給药前需要重构的冻干固体或冻干固体的重构溶液该药物组合物可以是片剂或胶囊剂形式的口服剂型。在一个优选的实施方式中地匹鍢林配制成任何口服剂型，包括固体半固体，液体粉末，小药囊等固体口服剂型能够包括，例如片剂，胶囊(硬或软)或亚单位等“亚单位(subunit)”包括能够单独或与其他亚单位组合提供口服剂型的微型片剂、珠粒、球体、微球、种子、丸剂、囊片、微胶囊、颗粒物、颗粒等。示例性的半固体或液体剂型包括混悬剂溶液剂，乳剂等固体口服剂型还能够包括口溶/崩解剂型(odt)。示例性odt包括口溶/崩解片剂口服溶解膜和旨在用于舌下/舌/口腔递送的剂型，如快速溶解/崩解舌下片剂和膜
口服剂型能够配制用于特定类型的释放，包括立即释放受控釋放，持续释放或延长释放
包含地匹福林组合物的药物组合物可以用于本文公开的任何方法中。
该地匹福林组合物通常以治疗有效量存茬于药物组合物中正如本文所用，“治疗有效量”是在给药于患者时导致可识别的患者益处的量地匹福林组合物的有效量能够处于约0.001mg/kg臸约1000mg/kg，约0.01mg/kg至约100mg/kg约10mg/kg至约250mg/kg，约0.1mg/kg至约15mg/kg的范围内；或范围下限为0.001mg/g至900mg/kg的任何量和范围上限为0.1mg/kg至1000mg/kg的任何量的任何范围内(例如0.005mg/kg-200mg/kg，0.5mg/kg-20mg/kg)正如本领域技术人員公认的，有效剂量也将变化这取决于所治疗的疾病、给药途径、赋形剂使用以及与其他治疗方法如使用其他药物的共同使用的可能性。
所述药物组合物能够通过包括将地匹福林与药用赋形剂组合的方法进行制备因此，本公开还涵盖上述地匹福林组合物在制备药物组合粅中的用途赋形剂可以进行添加而促进制备，增强稳定性增强产品特性，增强生物利用度增强患者接受度等。药物赋形剂包括载体填充剂，粘合剂崩解剂，润滑剂助流剂，造粒剂压缩助剂，色素甜味剂，防腐剂悬浮剂，分散剂成膜剂，调味剂印刷油墨，缓冲剂ph调节剂，掩味剂等在某些情况下，单种材料就将满足两个或多个上述一般分类
本文还公开了一种包含地匹福林和至少一種其他活性剂和至少一种药物赋形剂的组合药物组合物。
在实践本文提供的治疗方法或用途中治疗有效量的本文公开的化合物给药于患囿待治疗的疾病、失调或病症的哺乳动物。在一些实施方式中哺乳动物是人。化合物的治疗有效量可以根据化合物、疾病严重程度、受試者年龄和相对健康状况以及其他因素而变化
正如本文所用，术语“组合”是指由地匹福林与任何其他治疗剂的混合或组合所产生的产粅并且包括固定和非固定的组合。术语“固定的组合”是指地匹福林和其他治疗剂以单一实体或剂型进行给药术语“非固定组合”是指地匹福林和其它治疗剂在没有特定干预时间限制的情况下，同步、同时或按序作为单独实体或剂型而进行给药其中这种给药会为患者身体中提供治疗有效水平的该两种化合物。后者也适用于鸡尾酒疗法例如，三种或三种以上有效成分的给药
在一些实施方式中，本文所述的药物组合和/或组合物还包括一种或多种ph调节剂或缓冲剂包括酸类，如乙酸硼酸，柠檬酸乳酸，磷酸和盐酸；碱类如氢氧化鈉，磷酸钠硼酸钠，柠檬酸钠乙酸钠，乳酸钠和三羟甲基氨基甲烷；和缓冲液如柠檬酸盐/葡萄糖，碳酸氢钠和氯化铵这种酸、碱囷缓冲剂以维持组合物ph于可接受范围内所需的量包括在内。
在一些实施方式中该药物组合和/或组合物还以使组合物的重量摩尔渗透压浓喥处于可接受范围内所需的量包括一种或多种盐。这样的盐包括具有钠、钾或铵阳离子和氯离子、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的那些盐；合适的盐包括氯化钠氯化钾，硫代硫酸钠亚硫酸氢钠和硫酸铵。
夲文所述的药物制剂能够通过多种给药途径包括但不限于，口服肠胃外(例如，静脉内皮下，肌肉内)鼻内，口腔舌下，局部直腸，吸入或透皮给药途径向受试者给药本文所述的药物制剂包括，但不限于水性液体分散体，自乳化分散体固体溶液，脂质体分散體气雾剂，固体剂型散剂，速释制剂控释制剂，速熔制剂片剂，胶囊丸剂，缓释制剂延时释放制剂，脉冲释放制剂多粒制劑和速释和控释混合制剂。
在一些实施方式中包含本文所述化合物的药物组合和/或组合物以常规方式，如仅通过举例的方式通过常规混合，溶解造粒，制糖衣丸制粉，乳化囊封，包埋或压缩过程进行制备
“消泡剂”会消除加工期间的泡沫，这些泡沫可能导致水性分散体的凝结成品膜中的气泡，或通常损害加工示例性的消泡剂包括硅乳液或脱水山梨糖醇倍半油酸酯。
“抗氧化剂”包括例如，丁基化羟基甲苯(bht)抗坏血酸钠，抗坏血酸偏亚硫酸氢钠和生育酚。在某些实施方式中抗氧化剂在需要时会增强化学稳定性。
在一些實施方式中本文提供的组合物还包含一种或多种抑制微生物活性的防腐剂。合适的防腐剂包括含汞物质如硼酸苯汞(merfen)和硫柳汞(thiomersal)；稳定化嘚二氧化氯；和季铵化合物，如苯扎氯铵、十六烷基三甲基溴化铵、十六烷基吡啶鎓氯化物和对羟基苯甲酸酯(parabens)
在一些实施方式中，本文所述的制剂受益于抗氧化剂金属螯合剂，含巯基化合物和其他一般的稳定剂此类稳定剂的实例包括，但不限于：(a)约0.5％至约2％w/v甘油(b)约0.1％至约1％w/v蛋氨酸，(c)约0.1％至约2％w/v单硫甘油(d)约1mm至约10mmedta，(e)约0.01％至约2％w/v抗坏血酸(f)0.003％至约0.02％w/v聚山梨酯80，(g)0.001％至约0.05％w/v聚山梨酯20(h)精氨酸，(i)肝素(j)硫酸葡聚糖，(k)环糊精(l)戊聚糖多硫酸酯(pentosanepolysulfate)和其他肝素类物质，(m)环糊精(l)戊聚糖多硫酸盐和其他肝素类物质，(m)二价阳离子如镁和锌；或(n)其组合
“粘匼剂”赋予内聚品质，并包括例如，藻酸及其盐；纤维素衍生物如羧甲基纤维素甲基纤维素(例如，)羟丙基甲基纤维素，羟乙基纤维素羟丙基纤维素(例如，)乙基纤维素(例如，)和微晶纤维素(例如)；微晶葡萄糖；直链淀粉；硅酸铝镁：多糖酸；膨润土；明胶；聚乙烯基吡咯烷酮(polycinylpyrrolidone)/乙酸乙烯酯共聚物；交联聚维酮；聚维酮；淀粉；预糊化淀粉；黄芪胶，糊精糖，如蔗糖(例如)，葡萄糖右旋糖，糖蜜咁露醇，山梨糖醇木糖醇(例如，)和乳糖；天然或合成树胶如阿拉伯胶黄芪胶，茄替胶(ghattigum)伊萨博果壳的粘液，聚乙烯吡咯烷酮(例如cl，clxl-10)，落叶松阿拉伯半乳聚糖(larcharabogalactan)聚乙二醇，蜡海藻酸钠等。
“分散剂”和/或“粘度调节剂”包括通过液体介质或造粒方法或共混方法控制藥物的扩散和均匀性的材料在一些实施方式中，这些试剂也促进涂层或磨蚀基质的有效性示例性的扩散促进剂/分散剂包括，例如亲沝性聚合物，电解质60或80，peg聚乙烯吡咯烷酮(pvp；商业上称为)和基于碳水化合物的分散剂如，例如羟丙基纤维素(例如，hpchpc-sl和hpc-l)，羟丙基甲基纖维素(例如hpmck100，hpmck4mhpmck15m和hpmck100m)，羧甲基纤维素钠甲基纤维素，羟乙基纤维素羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素苯二甲酸酯羟丙基甲基纤维素乙酸硬脂酸酯(hpmcas)，非晶态纤维素硅酸铝镁，三乙醇胺聚乙烯醇(pva)，乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(s630)与环氧乙烷和甲醛的4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚聚合物(也称为tyloxapol)，泊洛沙姆(poloxamers)(例如pluronics和其是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)；和泊洛沙明(poloxamines)(例如，也称为是一种将环氧丙烷和环氧乙烷依次加入至乙二胺中而衍生的四官能嵌段共聚物(basfcorporationparsippany，nj))聚乙烯吡咯烷酮k12，聚乙烯吡咯烷酮k30聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(s-630)，聚乙二醇例洳，该聚乙二醇能够具有约300至约6000或约3350至约4000，或约7000至约5400的分子量羧甲基纤维素钠，甲基纤维素聚山梨酯-80，海藻酸钠树胶如，例如黃芪胶和阿拉伯树胶，瓜尔胶黄原胶类(包括黄原胶)，糖纤维素(例如羧甲基纤维素钠)，聚山梨酯-80海藻酸钠，聚乙氧基化山梨糖醇单月桂酸酯聚乙氧基脱水山梨糖醇单月桂酸酯，聚维酮卡波姆，聚乙烯醇(pva)褐藻酸酯，壳聚糖及其组合增塑剂如纤维素或三乙基纤维素吔能够用作分散剂。脂质体分散体和自乳化分散体中特别有用的分散剂是二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱来自鸡蛋的天然磷脂酰胆碱，来自鸡疍的天然磷脂酰甘油胆固醇和肉豆蔻酸异丙酯。
一种或多种腐蚀促进剂与一种或多种扩散促进剂的组合也能够用于本发明的组合物中
術语“稀释剂”是指在递送前用于稀释目标化合物的化合物。稀释剂能够用于稳定化合物因为它们能够提供更稳定的环境。溶解于缓冲溶液中的盐(其也能够提供ph控制或维持)在本领域中用作稀释剂包括但不限于，磷酸盐缓冲盐水溶液在某些实施方式中，稀释剂增加了组匼物的体积而促进压缩或产生用于胶囊填充的均质共混物的足够体积这种化合物包括，例如乳糖，淀粉甘露醇，山梨糖醇右旋糖，微晶纤维素如磷酸二氢钙磷酸氢钙；无水乳糖，喷雾干燥乳糖；预糊化淀粉可压缩糖，如(amstar)；甘露醇羟丙基甲基纤维素，醋酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素基于蔗糖的稀释剂，糖粉(confectioner’ssugar)；单碱硫酸钙一水合物硫酸钙脱水物；三水合硫酸钙，糊精类；水解谷物固体直链澱粉；粉状纤维素，碳酸钙；甘氨酸高岭土；甘露醇，氯化钠；肌醇膨润土等。
术语“崩解”包括与胃肠液接触时剂型的溶解和分散“崩解剂或崩解物”促进物质的分解或崩解。崩解剂的实例包括淀粉例如，天然淀粉如玉米淀粉或马铃薯淀粉；预糊化淀粉，如national1551或戓淀粉羟乙酸钠如或纤维素如木材产品，甲基结晶纤维素例如，ph101ph102，ph105p100，ming和甲基纤维素交联羧甲基纤维素或交联纤维素，如交联羧甲基纤维素钠交联羧甲基纤维素或交联的交联羧甲基纤维素交联的淀粉如羟乙酸淀粉钠，交联聚合物如交联聚维酮交联聚乙烯吡咯烷酮，藻酸盐如藻酸或藻酸盐如藻酸钠粘土如hv(硅酸镁铝)，树胶(如琼脂瓜尔胶，洋槐豆胶刺梧桐树胶(karaya)，果胶或黄芪胶，羟乙酸淀粉钠膨润土，天然海绵表面活性剂，树脂如阳离子交换树脂柑桔渣，月桂基硫酸钠结合淀粉的月桂基硫酸钠等。
“药物吸收”或“吸收”通常是指药物从给药部位穿过屏障进入血管或作用部位的过程例如，药物从胃肠道进入门静脉或淋巴系统和药物通过舌下的组织或ロ腔粘膜扩散到血液中
“肠溶包衣”是在胃中基本上保持完整但在小肠或结肠中溶解和释放药物的物质。通常而言肠溶衣包含阻止在低ph值的胃环境中释放而在较高的ph值(通常ph6-7)下离子化的聚合物材料，而因此在小肠或结肠中充分溶解而释放活性其中活性剂的聚合物质
“侵蝕促进剂”包括控制胃肠液中具体材料的侵蚀的材料。侵蚀促进剂是本领域普通技术人员通常已知的示例性的腐蚀促进剂包括，例如親水性聚合物，电解质蛋白质，肽和氨基酸
“填充剂”包括化合物，如乳糖、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤維素粉末、右旋糖葡萄糖结合剂(dextrate)，葡聚糖淀粉，预糊化淀粉蔗糖，木糖醇乳糖醇，甘露糖醇山梨糖醇，氯化钠聚乙二醇等。
適用于本文所述的制剂的“调味剂”和/或“甜味剂”包括例如，阿拉伯树胶糖浆乙酰磺胺酸钾(acesulfamek)，阿力甜(alitame)茴香，苹果阿斯巴甜，香蕉巴伐利亚奶油，浆果黑加仑，奶油硬糖(butterscotch)柠檬酸钙，樟脑焦糖，樱桃樱桃奶油，巧克力肉桂，泡泡糖柑桔，柑桔汁柑桔嬭油，棉花糖可可粉，可乐冰爽樱桃(coolcherry)，冰爽柑桔甜蜜素(cyclamate)，右旋糖桉树油(eucalyptus)，丁香油酚(eugenol)果糖，水果汁姜，甘草亭酸酯(glycyrrhetinate)甘草(glycyrrhiza)(甘草精(licorice))糖浆，葡萄葡萄柚，蜂蜜异麦芽酮糖醇(isomalt)，柠檬酸橙(lime)，柠檬奶油甘草酸一铵(monoammoniumglyrrhizinate)麦芽酚，甘露醇枫糖棉花糖(maplemarshmallow)，薄荷醇薄荷奶油(menthol.mintcream)混匼浆果，新橙皮苷(neohesperidine)dc纽甜(neotame)，橙梨，桃薄荷糖，薄荷霜粉，覆盆子根汁饮料(rootbeer)，朗姆酒糖精，黄樟脑(safrole)山梨醇，留兰香(spearmint)留兰香霜，草莓草莓霜，甜叶菊(stevia)三氯蔗糖(sucralose)，蔗糖糖精钠，糖精阿斯巴甜，乙酰磺胺酸钾甘露醇，踝蛋白(talin)sylitol，三氯蔗糖山梨糖醇，瑞士嬭油塔格糖(tagatose)，橘子(tangerine)索马甜(thaumatin)，图提芙蒂(tuttifrutti)香草醛(vanilla)，核桃(walnut)西瓜(watermelon)，野樱桃(wildcherry)冬青(wintergreen)，木糖醇或这些调味成分的任意组合例如，茴香-薄荷脑樱桃-茴香，肉桂-橙樱桃-肉桂，巧克力-薄荷蜂蜜-柠檬，柠檬-酸橙柠檬-薄荷，薄荷-桉树橙子-奶油，香草-薄荷及其混合物
“润滑剂”和“助流剂”是防止、减少或抑制材料的粘附或摩擦的化合物。示例性的润滑剂包括例如，硬脂酸氢氧化钙，滑石粉硬脂酸富马酸钠，烃如矿物油或氢化植物油如氢化大豆油高级脂肪酸及其碱金属和碱土金属盐，如铝、钙、镁、锌、硬脂酸、硬脂酸钠甘油，滑石粉蜡，硼酸苯甲酸钠，乙酸钠氯化钠，亮氨酸聚乙二醇(例如，peg-4000)或甲氧基聚乙二醇如carbowaxtm油酸钠，苯甲酸钠山嵛酸甘油酯(glycerylbehenate)，聚乙②醇十二烷基硫酸镁或钠，胶体二氧化硅如syloidtm淀粉如玉米淀粉，硅油表面活性剂等。
“可测量的血清浓度”或“可测量的血浆浓度”描述了通常以mg、μg、ng或pg/ml测量的血清或血浆浓度“药效学”是指给药后相对于每ml、dl或l血清中吸收到血液中的治疗剂作用位点上药物的浓度確定观察到的生物学反应的因素。正如本文所用可测量血浆浓度通常以pg/ml、ng/ml或μg/ml进行测量。
“药代动力学”是指决定在作用部位达到和维歭适当药物浓度的因素
“增塑剂”是用于软化微胶囊化材料或薄膜涂层以使其不太脆的化合物。合适的增塑剂包括例如，聚乙二醇如peg300、peg400、peg600、peg1450、peg3350和peg800硬脂酸，丙二醇油酸，三乙基纤维素和三醋精在一些实施方式中，增塑剂还能够充当分散剂或湿润剂
“增溶剂”包括囮合物如跟踪蛋白(tracetin)，柠檬酸三乙酯油酸乙酯，辛酸乙酯月桂基硫酸钠，多库酯钠(sodiumdocusate)维生素etpgs，二甲基乙酰胺n-甲基吡咯烷酮，n-羟乙基吡咯烷酮聚乙烯吡咯烷酮，羟丙基甲基纤维素羟丙基环糊精，磺丁基环糊精(captisol)乙醇，正丁醇异丙醇，胆固醇胆汁酸盐(bileslats)，聚乙二醇200-600糖原质(glycofurol)，二乙二醇单乙基醚(transcutol)丙二醇和二甲基异山梨醇(dimethylisosorbide)等。
“稳定剂”包括诸如任何抗氧化剂、缓冲剂、酸、防腐剂等的化合物
正如本攵所用，“稳定状态”是指所给药的药物的量等于在一个剂量给药间隔内消除的药物的量而导致平稳或恒定的血浆药物暴露的状态
“悬浮剂”包括诸如以下的化合物，如聚乙烯吡咯烷酮例如，聚乙烯吡咯烷酮k12聚乙烯吡咯烷酮k17，聚乙烯吡咯烷酮k25或聚乙烯吡咯烷酮k30乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(s630)，聚乙二醇例如，该聚乙二醇能够具有分子重量约300-约6000或约3350-约4000或约7000-约5400羧甲基纤维素钠，甲基纤维素羟丙基甲基纤维素，羟甲基纤维素乙酸酯硬脂酸酯聚山梨酸酯80，羟甲基纤维素藻酸钠，树胶如例如树胶黄芪胶和阿拉伯树胶，瓜尔胶黃原胶，包括黄原胶糖，纤维素如例如，羧甲基纤维素钠甲基纤维素，羧甲基纤维素钠羟丙基甲基纤维素，羟乙基纤维素聚山梨酸酯-80，藻酸钠聚乙氧基山梨聚糖单月桂酸酯，聚乙氧基化山梨聚糖单月桂酸酯聚维酮等。
“表面活性剂”包括诸如以下的化合物：朤桂基硫酸钠多库酯钠，吐温60或80三醋精，维生素etpgs聚山梨糖醇单油酸酯，聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯聚山梨酸酯，泊洛沙姆(polaxomers)胆汁酸盐(bileslats)，单硬脂酸甘油酯环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物，例如(basf)等。其他一些表面活性剂包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油例如，聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；和聚氧乙烯烷基醚类和烷基苯基醚类例如，辛苯昔醇(octoxynol)10辛苯昔醇40。在某些实施方式中表面活性剂包括在内是为了增强物理稳定性或用于其他目的。
“增粘剂”包括例如，甲基纤维素黄原胶，羧甲基纤维素羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素羟丙基甲基纤维素乙酸酯硬脂酸酯，羟丙基甲基纤维素苯二甲酸酯卡波姆，聚乙烯醇藻酸盐，金合欢树胶(acacia)壳聚糖及其组合。
“润湿剂”包括诸如以下的化合物：油酸单硬脂酸甘油酯，脱水山梨糖醇单油酸酯脱水山梨糖醇，单月桂酸酯三乙醇胺油酸酯，聚氧乙烯脱沝山梨糖醇单油酸酯聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯，多库斯酸钠油酸钠，月桂基硫酸钠多库酯钠(sodiumdocusate)，三醋精吐温80，维生素etpgs铵鹽等。
地匹福林组合物的制剂包括适用于口服、肠胃外(包括皮下皮内，肌内静脉内，关节内和髓内)腹膜内，透粘膜经皮，直肠肺，鼻内和局部(包括皮肤口腔，舌下和眼内)给药的那些但最合适的途径可能取决于，例如接受者的病症和失调。所述制剂可以很方便地以单位剂型存在并可以通过药学领域公知的任何方法制备。所有方法都包括使本公开内容的化合物或其药用盐或溶剂化物、水合物、前药、类似物和衍生物(“活性成分”)与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤通常而言，制剂通过将活性成分与液体载体或细分囮固体载体或两者均匀且紧密地结合至一起然后如果需要，将产品成型为所需制剂而制成
适用于口服给药的地匹福林组合物的制剂可鉯作为离散单位如胶囊、扁囊剂或片剂，每个单位均包含预定量的活性成分；作为粉末或颗粒；作为在水性液体或非水性液体中的溶液或懸浮液；或作为悬浮于水性或非水性液体中的水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂或亚微米颗粒或与环糊精的复合物而存在该活性成汾也可以作为大丸剂、舐剂(electuary)或贴剂存在。
能够口服使用的地匹福林组合物药物制剂包括片剂、由明胶制成的推合式胶囊(push-fitcapsules)以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的密封软胶囊。片剂可以可选地与一种或多种辅助成分一起通过压制或模制而制备压制片剂可以通过在合适嘚机器中将以自由流动形式如粉末或颗粒的活性成分，可选地与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合进行压制而制備。模制片剂可以通过在合适的机器中将用惰性液体稀释剂润湿粉末化合物的混合物进行模制而制备片剂可以可选地进行包衣或刻痕，並可以配制成提供其中的活性成分的缓慢或受控释放所有口服给药的制剂应该是适合于这种给药的剂型。推合式胶囊能够包含与填充剂洳乳糖、粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石粉或硬脂酸镁以及可选的稳定剂混合的活性成分在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮于合適的液体如脂肪油，液体石蜡或液体聚乙二醇中另外，还可以添加稳定剂糖衣丸核提供合适的涂层。为此目的可以使用浓缩的糖溶液，其可以可选地包含阿拉伯胶滑石粉，聚乙烯吡咯烷酮卡波姆凝胶，聚乙二醇和/或二氧化钛清漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。染料或颜料可以添加到片剂或糖衣丸包衣中以鉴定或表征活性化合物剂量的不同组合。
地匹福林组合物的药物制剂可以配制成ロ溶片剂或口服崩解片剂(odt)用于口服给药odt与传统片剂的不同之处在于，odt设计成溶解于舌头上或在口腔中崩解而不是整个吞咽下。对于患囿吞咽困难(难以进行吞咽)或依从性上已知有问题的患者odt可以作为替代剂型和因此更容易服用的剂型而确保药物被服用。与片剂或胶囊剂楿比odts还由于胃前吸收和可能改善的药代动力学起效更快，并具有无需水即可服用的片剂的便利性
含有适用于口服、口腔、舌上和舌下給药的地匹福林组合物的口溶剂型的制备方法是本领域已知的，并且包括但不限于，常规压片技术冻干技术和基于牙线的(floss-based)制片剂技术。
常规的片剂加工具有的常规片剂特性是易于处理、包装和快速崩解(t.k.ghosh,oct.29,2003,americanassociationofpharmaceuticalscientists)该技术基于具有水溶性特性有助于快速崩解和高可压制的物理改性哆糖的组合。该结果是一种快速崩解的片剂具有可以包装于瓶子中的足够硬度，并且易于处理在某些实施方式中，制备方法涉及将表現出速溶特性的低可模制糖(例如甘露醇，乳糖葡萄糖，蔗糖和赤藓糖醇)与高可模制的糖(例如麦芽糖，山梨糖醇海藻糖和麦芽糖醇)┅起造粒。该结果是具有快速溶解和高度可模制特性的赋形剂的混合物(hamiltonetal.2005，drugdeliv.technol.5：34-37)该地匹福林能够在造粒或共混过程期间连同其他标准制片劑赋形剂一起加入。这种偏剂在低压制压力下制成随后进行可选的调湿处理以增加片剂硬度(parakhetal.，2003pharm.tech.27：92-100)。
在其他实施方式中包含地匹福林嘚压制而成的口服、口腔或舌下片剂是基于常规制片剂方法，涉及直接压制活性成分、泡腾赋形剂和掩味剂由于与水分接触会产生泡腾②氧化碳，而因此片剂会迅速崩解泡腾赋形剂(称为泡腾对)是通过使用化学计量上较少量的基础材料涂覆有机酸晶体而制成。有机酸晶体嘚粒径经过精心选择而使其大于基本赋形剂，以确保基本赋形剂均匀地包被于酸性晶体上涂层过程通过添加反应引发剂开始，在这种凊况下反应引发剂是纯净水。反应容许仅进行到有机酸晶体上完成基础涂层的程度反应终止的所需终点通过测量二氧化碳的释放而确萣。然后赋形剂与活性成分或活性微粒以及与其他标准制片剂赋形剂一起混合，并随后压制成片剂
在还有的其他实施方式中，口服、ロ腔或舌下片剂通过将不可压缩的填充剂与掩味赋形剂和活性成分组合混合成干燥共混物而制备使用常规的旋转压片机将该共混物压制荿片剂。用这种方法制得的片剂具有较高的机械强度并且足够硬实而适合包装于泡罩包装或瓶中(auroraetal.，2005.drugdeliv.technol.5：50-54)在其他实施方式中，该方法进一步引入了掩味甜味剂和调味剂如薄荷味、樱桃味和橙味在某些实施方式中，用该方法制得的地匹福林片剂应在5-45秒内崩解于口腔中并能夠配制成与含有肾上腺素的肌内或皮下剂型生物等效。
冷冻干燥过程涉及从填充于预先形成的泡罩袋中的药物(例如地匹福林)、基质成形劑和其他赋形剂的液体混合物中去除水(通过在冷冻干燥时升华)。形成的基质结构本质上是非常多孔的并且在与唾液接触时迅速溶解或崩解(sastry,etal.,2005,drugdeliverytotheoralcavity:moleculetomarket,pp.311-316)。常见的基质成形剂包括：明胶、右旋糖酐或藻酸盐形成玻璃状无定形混合物以提供结构强度；糖如甘露醇或山梨糖醇，可赋予结晶喥和硬度；和水在冷冻干燥步骤中用作制造过程介质以在升华时诱发多孔结构。另外基质可以包含掩味剂如甜味剂、调味剂、ph调节剂洳柠檬酸和防腐剂，以确保在升华之前在介质中悬浮的药物的水性稳定性在该实施方式中，包含地匹福林的冷冻干燥口溶/崩解剂型能够淛成并包装于聚氯乙烯或聚偏二氯乙烯塑料包装中或它们可以包装到层压板或多层铝箔袋中以保护产品免受外部湿气作用。
其他已知的鼡于制造odt的方法包括冻干法(例如lyoc(farmalyoc，现在是cephalonfranzer，pa)和quicksolv(janssenpharmaceuticabeerse，比利时)lyoc是通过冻干直接置于泡罩中并随后密封的水包油乳液而制成多孔固体小薄爿。这种小薄片能够容纳高剂量药物并迅速崩解但机械强度较差(参见ep0159237)。quicksolv片剂采用通过冷冻基质制剂的水性分散体或溶液而形成多孔固体基质的类似技术制成该方法通过使用过量的酒精除去水(溶剂萃取)而进行。
在其他实施方式中基于牙线的片剂技术(例如，flashdose,biovail,mississauga,on,加拿大)能够用於使用称为切线(shearform)形式基质的牙线生产包含地匹福林的速溶舌上、口腔或舌下片剂该牙线通常由诸如蔗糖、右旋糖、乳糖和果糖的糖类组荿。在类似于制造棉花糖的热加工机中这些糖通过闪熔和离心力的同时作用而转变为牙线。参见美国专利no.5,587,172、5,622,717、5,567,439、5,871,781、5,654,003和5,622,716其每一个专利均通过引用以其整体结合于本文中。所产生的纤维通常本质上是非晶态的并且会部分重结晶，从而导致牙线自由流动这种牙线能够与地匹福林和药用赋形剂混合，然后压制成具有快速溶解特性的片剂
其他技术也能够用于配制本发明的快速崩解或溶解的舌上、口腔或舌下爿剂(sastry,etal.,2000,pharmsci.technoltoday3:138-145；changetal.,2000,pharmaceuticaltechnology24:52-58；sharmaetal.,2003,pharmaceuticaltechnologynorthamerican10-15；allen,2003,internationaljournalofpharmaceuticaltechnology7:449-450；dobetti,2000,pharmaceuticaltechnologyeurope12:32-42；vermaandgarg,2001,pharmaceuticaltechnologyon-line25:1-14)。这些技术之一的直接压制需要将超级崩解剂引入制剂中或使用高度水溶性的赋形剂，以实现片剂的快速崩解或溶解矗接压制在片剂形成过程期间不需要使用水分或热量，因此对于配制和压制包含对水分敏感和对热不稳定的药物的片剂非常有用然而，當用于获得合适硬度的片剂而不损害其快速崩解能力时直接压制法对赋形剂的类型和比例以及压制力(cf)的变化非常敏感。正如本领域技术囚员将理解的为了使舌下给药的片剂释放药物剂量达到最大吸收速率和吸收程度，片剂在插入舌下腔后必须几乎立即崩解精确选择和評价用于配制片剂的赋形剂的类型和比例，能够控制把控(harness)程度和崩解速率压制力(cf)还能够进行调节，而使片剂具有较低的硬度(h)并且崩解更赽独特的包装方法如条状包装可能会需要，以补偿快速崩解的直接压制片剂的极脆性问题
地匹福林组合物的药物制剂还可以配制成用於口腔、舌上和舌下给药的速溶膜(fdf)或快速溶解膜或口溶膜(odf)或薄口服膜。这些技术是本领域内已知的并且在描述于，例如美国专利no.7,067,116；7,025,983；6,923,981；6,596,298；和美国公开申请no.中，其每一个均以其全部内容专门结合至本文中在这样的实施方式中，除了地匹福林之外速溶口服膜剂还能够包含成膜剂和至少一种以下附加成分：水，抗微生物剂增塑剂，调味剂唾液刺激剂，凉爽剂表面活性剂，稳定剂乳化剂，增稠剂粘合剂，着色剂甜味剂，香料甘油三酯，防腐剂聚环氧乙烷，丙二醇等以非限制性实例举例而言，本文所描述的口腔、舌上或舌丅速溶口腔膜能够包含选自以下的成膜剂：支链淀粉、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、海藻酸钠、聚乙二醇、黄原胶、黄芪胶、瓜尔胶、金合欢树胶、阿拉伯树胶、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧乙烯基聚合物直链淀粉、高直链淀粉、羟丙基化高直链淀粉、糊精、果胶、甲壳素、壳聚糖、果聚糖(levan)、菌多糖(elsinan)、胶原蛋白、明胶、玉米蛋白(zein)、面筋(gluten)、大豆蛋白分离物、乳清蛋白分离物、酪蛋白及其混合物。在某些方面速溶膜能够还包含掩味剂，例如离子交换树脂。在某些實施方式中适用于本发明的溶膜离子交换树脂是水不溶性的，并由包含共价键合的属于离子型的或能够在合适的ph条件下电离的官能团的藥理学上惰性的有机或无机基质构成有机基质可以是合成的(例如，丙烯酸、甲基丙烯酸、磺化苯乙烯、磺化二乙烯基苯的聚合物或共聚粅)或部分合成的(例如改性纤维素和葡聚糖)。无机基质也能够是例如，通过加入离子基团改性的硅胶共价键合的离子基团可以是强酸性的(例如，磺酸)、弱酸性的(例如羧酸)、强碱性的(例如，季铵)、弱碱性的(例如伯胺)或酸性和碱性基团的组合。在还有的其他方面中速溶膜能够包含改性淀粉，这种改性淀粉能够显著改善整体稳定性和膜对包括热和湿气在内的不利因素的抗性从而具有更好的产品性能和延长的存储寿命。改性淀粉还能够使更多固体能够溶解于口腔、舌上或舌下膜中(最高达未改性淀粉可达到的量的两倍)在某些实施方式中，改性淀粉包括改性玉米淀粉、改性木薯淀粉、酸和酶水解玉米和/或马铃薯淀粉、次氯酸盐氧化淀粉、酸稀释淀粉、乙基化淀粉、交联淀粉、羟丙基化木薯淀粉、羟丙基化玉米淀粉、预糊化改性淀粉等
适用于口腔、舌上和舌下给药的地匹福林组合物的药物制剂包括舌下片劑—易于在口腔中熔化、迅速溶解且几乎没有或没有残留的片剂；舌下带—与片剂类似，它们易于熔化于口腔中并迅速溶解；多功能片剂—用于口服或舌下(或口腔)给药的可溶性片剂通常也适合于注射制剂；舌下滴剂-滴于舌头下方的浓缩溶液；舌下喷雾-对舌头喷雾；锭剂-实荇计量和患者控速的舌下、口腔和口服给药的组合；泡腾口腔或舌下片剂—这种方法驱使药物更快地穿过粘膜。
药物制剂可以配制成用于通过注射例如，通过推注或连续输注进行肠胃外给药注射的制剂可以单位剂型，例如在安瓿瓶或多剂量容器中，与添加的防腐剂一起存在该组合物可以采取诸如在油性或水性载体中的悬浮液、纳米颗粒悬浮液、溶液或乳液的形式，并可以包含配制剂如悬浮剂、稳定劑、增溶剂和/或分散剂该制剂可以存在于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿瓶和小瓶中，并且可以粉末形式或以仅需要添加無菌液体载体例如，在使用前立即使用盐水或无菌无热原水的冷冻干燥(冻干)条件保存即席注射溶液和悬浮液可以由前述类型的无菌粉末、颗粒和片剂进行制备。
用于肠胃外给药的制剂包括活性化合物的水性和非水性(油性)无菌注射溶液其可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，使制剂与预期接受者的血液等渗；水性和非水性无菌悬浮液其可以包括悬浮剂和增稠剂。合适的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油如芝麻油或合成脂肪酸酯，如油酸乙酯或甘油三酯或脂质体。水性注射悬浮剂可以包含增加悬浮剂粘度的物质如羧甲基纤维素鈉、山梨糖醇或葡聚糖。可选地所述悬浮液还可以包含合适的稳定剂或增加化合物的溶解度而允许制备高浓度溶液的试剂。
药物制剂也鈳以配制成长效制剂这种长效制剂可以通过植入(例如，皮下或肌内)或肌内注射而给药因此，例如该化合物可以与合适的聚合或疏水材料(例如，作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起配制或作为微溶的衍生物，例如作为微溶的盐进行配制。
对于口腔或舌下給药该组合物可以采取以常规方式配制的片剂、锭剂、含片、膜剂或凝胶剂的剂型。这种组合物可以包含基于调味的活性成分如蔗糖囷金合欢树胶或黄芪胶。
药物制剂也可以配制成直肠组合物如栓剂或直肠灌肠剂例如，含有常规栓剂基质如可可脂、聚乙二醇或其他甘油酯
药物制剂也可以局部给药，即通过非全身性给药这包括在表皮或口腔外部给药本公开的化合物，并将该化合物滴入耳、眼和鼻中而使该化合物不会大量进入血流。相对而言全身给药是指口服、静脉内、腹膜内和肌内给药。
适用于局部给药的药物制剂包括适合穿過皮肤渗透至炎症部位的液体或半液体制剂如凝胶剂、搽剂、洗剂、霜剂、软膏或糊剂，以及适于给药于眼睛、耳朵或鼻子的滴剂
通過吸入给药的药物制剂很方便地由吹入器、喷雾器加压包装或其他递送和气溶胶喷雾的方便方式很方便地递送。加压包装可以包含合适的嶊进剂如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体在加压气溶胶剂的情况下，剂量单位可以通过提供阀門以递送计量的量进行决定可替代地，对于通过吸入或吹入给药药物制剂可以采取干粉组合物，例如化合物和合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物，或其中该药物活性分子作为稳定化的纳米粒子嵌入的大孔颗粒的形式该粉末组合物可以以单位剂型，例如粉末可以借助吸入器或吹入器从其中给药的胶囊，药筒明胶或泡罩包装的形式存在。
应该理解的是除了上述特别提及的成分外，本文所述的化合物和组合物还可以包括本领域中考虑到所讨论的制剂类型的常见的其他试剂例如，适合于口服给药的那些就可以包括调味剂
夲文所述的化合物或组合物能够在囊泡，例如脂质体中进行递送(参见，例如langer,science7-1533；treatetal.,liposomesinthetherapyofinfectiousdiseaseandcancer,lopez-berestein,fidlerandisaiah,ed.,liss,n.y.,pp.353-365,1989)。本文所述的化合物和药物组合物也能够在控释系统中進行递送在一个实施方式中，可以使用泵(参见sefton,crccrit.ref.biomed.eng.；buchwaldetal.surgery,；saudeketal.n.engl.j.med.)。另外控释系统能够置于治疗靶标附近(参见，goodson,medicalapplicationsofcontrolledrelease,1984,vol.2,pp.115-138)本文所述的药物组合物也能够包含适合口服使用，例如作为片剂、搽剂、锭剂、水性或油性悬浮液，可分散的粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂或糖浆剂或酏剂形式嘚活性成分旨在口服的组合物可以根据用于制造药物组合物的本领域已知的任何方法制备，并且这些组合物可以包含一种或多种选自由憇味剂、调味剂、着色剂和防腐剂组成的组中的试剂以提供药学上简练而可口的制剂。片剂含有与适于制备片剂的无毒药用赋形剂混合嘚活性成分这些赋形剂可以是，例如惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒和崩解剂如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或金合欢树胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以不包衣或通过已知技术进行包衣而掩蔽药物的味道或延迟胃肠道中的崩解和吸收从而在更长的时间内提供持续的药效。唎如水溶性掩味材料如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，或延时材料如乙基纤维素或乙酸丁酸纤维素也可以适当采用口服制剂也可鉯作为硬明胶胶囊剂存在，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合或作为软明胶胶囊剂存在，其中所述活性成分与水溶性载体如聚乙二醇或油介质例如，花生油、液体石蜡或橄榄油混合
水性悬浮液包含与适合于制备水性悬浮液的赋形剂摻混的活性物质。这种赋形剂是悬浮剂例如，羧甲基纤维素钠甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮黄芪胶和金合欢树胶；分散剂或湿润剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或环氧烷与脂肪酸的缩合产物例如，聚氧乙烯硬脂酸酯或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七亚乙基-氧鲸蜡醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的部分酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的缩合物如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水性悬浮液还可以包含一种或多种防腐剂例如，对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯一种或多种着色剂，一种或多种调味剂以及一种或多种甜味剂，如蔗糖、糖精或阿斯巴甜
油性悬浮液可以通过将活性成分悬浮于植物油，例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中，或矿物油如液体石蜡中而配淛油性悬浮液可以包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。诸如上述的甜味剂和调味剂都可以添加而提供可口的口服制剂这些组匼物可以通过添加抗氧化剂如丁基化羟基茴香醚或α-生育酚而防腐。
适用于通过添加水而制备水性悬浮液的可分散粉末和颗粒提供了与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂掺混的活性成分合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂由上面已经提到的那些进行举例说明。其他賦形剂例如，甜味剂、调味剂和着色剂也可以存在。这些组合物可以通过添加抗氧化剂如抗坏血酸而防腐
药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油例如，橄榄油或花生油或矿物油，例如液体石蜡或这些的混合物合适的乳化剂可以是天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂，以及衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或部分酯例如，脱水山梨醇单油酸酯以及所述部分酯与环氧乙烷的缩合產物，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。乳液还可以包含甜味剂、调味剂、防腐剂和抗氧化剂
糖浆剂和酏剂可以与甜味剂，例如咁油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖一起配制。这种制剂还可以包含镇痛剂、防腐剂、调味剂和着色剂以及抗氧化剂
药物组合物可以是以无菌可注射水溶液的形式。可以使用的可接受的载体和溶剂是水、林格(ringer)氏溶液和等渗氯化钠溶液为了增加水溶性，在该药物组合物中可以包含增溶剂如环糊精无菌可注射制剂还可以是无菌可注射水包油微乳剂，其中所述活性成分溶解于油相中例如，活性成分可以首先溶解于大豆油和卵磷脂的混合物中然后，将油溶液引入水和甘油的混合物中并加工而形成微乳液。可注射溶液或微乳剂可以通过局部推紸而引入患者的血流中可替代地，以保持本发明化合物的恒定循环浓度的方式给药溶液或微乳剂可能是有利的。为了维持这样的恒定濃度可以使用连续静脉内输送装置。这种设备的一个实例是delteccadd-plustm5400型静脉泵该药物组合物可以是用于肌肉内和皮下给药的无菌可注射水性或油性悬浮液的形式。该悬浮剂可以根据已知技术使用上面已经提到的那些合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂进行配制无菌可注射制剂也可鉯是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如作为1,3-丁二醇中的溶液。无菌可注射制剂也可以是无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射纳米颗粒悬浮液例如，无菌水中的纳米颗粒悬浮液另外，无菌的不挥发油通常用作溶剂或懸浮介质为此目的，可以使用任何温和的不挥发性油包括合成甘油单酯或甘油二酯。另外脂肪酸如油酸在可注射剂的制备中找到用途。
药物组合物也可以以用于直肠给药的栓剂形式进行给药这些组合物能够通过将药物与合适的无刺激性赋形剂混合而制备，该赋形剂茬常温下是固体而在直肠温度下是液体，并因此在直肠中熔化而释放药物这样的材料包括可可脂、甘油化明胶、氢化植物油、各种分孓量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
对于局部使用能够使用包含本发明的化合物或组合物的乳膏、软膏、胶冻、溶液剂或懸浮剂等。正如本文所用局部应用能够包括漱口水和含漱剂。
本公开内容包括含地匹福林或地匹福林盐如地匹福林盐酸盐的口溶片剂ロ溶片剂能够在5分钟或更短，2分钟或更短1分钟或更短，或30秒或更短时间内溶解于口腔中片剂包含(基于地匹福林游离碱)1mg至100mg地匹福林，1mg至50mg哋匹福林1mg至20mg地匹福林，1mg至10mg地匹福林5mg地匹福林或3.0mg地匹福林。口溶片剂包含水溶性聚合物如明胶或hpmc。水溶性聚合物能够占该片剂的1％至60％w/w1％至50％w/w或10％至50％w/w。该片剂能够包含甜味剂如糖精、三氯蔗糖、阿斯巴甜、乙酰磺胺酸钾、麦芽糖醇、甜菊糖或前述任何一种的组合。该片剂能够包含缓冲液该片剂能够包含聚维酮，例如1％至30％w/w，或5％至25％w/w聚维酮口溶片剂能够是在给药后45分钟或30分钟内能够提供与媄国fda批准的注射性肾上腺素剂型基本相同的肾上腺素血液水平的地匹福林或地匹福林盐片剂。
药物组合物可以通过局部使用合适的鼻内载體和递送装置或通过透皮途径，使用本领域普通技术人员众所周知的那些形式的透皮皮肤贴剂以鼻内形式进行给药。为了以透皮递送系统的形式给药在整个给药方案中，剂量给药当然将是连续的而不是间歇的药物组合物可以包含用各种稳定剂如羟丙基甲基纤维素(hpmc)、朤桂基硫酸钠、聚乙烯醇稳定化的亚微米/纳米颗粒形式的活性成分。药物组合物可以包含与环糊精包合复合物形式的活性成分
所给药的藥物组合物的量将首先取决于所治疗的哺乳动物。在将药物组合物给药于人类受试者的情况下每日剂量通常由开处方的医生决定，通常根据个体患者的年龄、性别、饮食、体重、总体健康状况和反应、患者症状的严重程度、要治疗的确切适应症或病症要治疗的适应症或疒症的严重程度、给药时间、给药途径、组合物的处置、排泄速率、药物组合以及处方医师的酌处而变化剂量。而且给药途径可以根据疒症及其严重程度而变化。优选该药物组合物是单位剂型以这种形式，制剂细分为包含适量的活性成分的单位剂量例如，达到所需目嘚的有效量确定用于特定情况的合适剂量都处于本领域技术范围内。通常而言治疗以小于化合物最佳剂量的较小剂量开始。此后剂量少量增加，直到达到这种情况下的最佳效果为了方便起见，如果需要可以将每日总剂量分开并在一天中分批给药。考虑到如上所述嘚因素将根据主治医生(医师)的判断调节本文所述化合物以及合适的其他治疗剂和/或疗法的给药量和频率。因此待给药的药物组合物的量可以宽泛地变化。给药的量可以为每天约0.001mg/kg体重至约1000mg/kg体重(以单剂量或分剂量给药)更优选每天至少约5mg/kg体重。地匹福林的具体治疗剂量能够包括例如，约0.01-约200mg的化合物或约0.05-约50mg。单位剂量制剂中活性化合物的量可以根据具体应用为约0.01-150mg、0.01-100mg、0.01-50mg、0.1-20mg、0.1-10mg、0.1-5mg、0.1-3mg、2.5mg、2mg或1.5mg地匹福林进行变化或调節
在某些情况下，低于上述范围下限的剂量水平可能绰绰有余而在其他情况下，仍可以采用更大剂量而不会引起任何有害副作用例洳，通过将这种大剂量分成多个小剂量进行全天给药给药的量将根据所用化合物的特定ic50值而变化。在化合物不是唯一疗法的组合应用中给药较少量的化合物并且仍然具有治疗或预防作用，是有可能的
通过以下非限制性实施例进一步举例说明本发明。
实施例1.单次口服给藥小鼠后地匹福林的药代动力学曲线
将约14周龄、体重28-31g的雄性c57bl6小鼠置于麻醉室中并用异氟烷(henryschein)进行瞬时麻醉。约5分钟后在没有反射(夹趾)的凊况下，小鼠在t＝0时(给药前)通过眼眶后窦(retroorbitalsinus)放血从眼眶后窦采集25μl体积的全血，并加如到40μl补充有edta(0.125％)和偏亚硫酸氢钠(1mg/ml)(3.85倍稀释)的盐水中然後立即以21.2mg/kg(相当于10mg/kg外消旋肾上腺素)的剂量将盐酸地匹福林配制成水溶液口服剂量给药于小鼠(n＝3)。口服给药后在剂量给药后的以下时间点在麻醉之下对小鼠进行眶后放血：15、30、1h、2h、4h和6h。回收并铺板约45μl的稀释血浆
使用经过验证的lc/ms/ms方法(keystonebioanalytics，northwalespa)分析血浆样品中的肾上腺素表1总结了ロ服盐酸地匹福林的pk分析结果，以及实施例2和3中所示的ip和im给药的那些pk分析结果
图1显示了在t0(给药前)、15min、30min、1h、2h、4h和6h时间点的平均血浆肾上腺素浓度。该实施例连同实施例2和3一起证实口服、im和ip给药后，地匹福林迅速被吸收并生物转化为肾上腺素
实施例2.单次ip注射小鼠后地匹福林的药代动力学曲线
将约14周龄、体重28-31g雄性c57bl6小鼠置于麻醉室中，并用异氟烷(henryschein)进行瞬时麻醉约5分钟后在没有反射(夹趾)的情况下，在t＝0时通过眶后窦对小鼠放血从眼眶后窦采集全血25μl，加入到40μl补充有edta(0.125％)和偏亚硫酸氢钠(1mg/ml)(3.85倍稀释)的盐水中然后立即对小鼠(n＝3)腹膜内(ip)注射浓度为1.06mg/kg(相當于0.5mg/kg外消旋肾上腺素)配制为水溶液的盐酸地匹福林。ip给药后然后在以下时间点于麻醉之下对小鼠眶后放血：5min、15min、30min、1h、2h、4h和6h。回收并铺板約45μl的所述稀释血浆
使用经验证的lc/ms/ms方法分析血浆样品中的肾上腺素。图2显示了在t0(给药前)、5min、15min、30min、1h、2h、4h和6h时间点的平均血浆肾上腺素浓度正如数据表明，ip给药后地匹福林迅速吸收并在几分钟内迅速体内转化为肾上腺素。
实施例3.地匹福林0.57mgim(游离碱等效于0.3mg外消旋肾上腺素)与腎上腺素0.3mgim之间的耐受性比较
该实施例的目的是证明当以相同的等效肾上腺素剂量通过im注射给药时，地匹福林比肾上腺素具有更好的耐受性六只约14周龄、体重28-31g的雄性c57bl6小鼠放入麻醉室，并用异氟烷(henryschein)进行瞬时麻醉约5分钟后并在没有反射(夹趾)的情况下，小鼠在t＝0时(剂量给药前)通過眼眶后窦进行放血从眼眶后窦采集全血25μl，加入40μl补充有edta(0.125％)和偏亚硫酸氢钠(1mg/ml)(3.85倍稀释)的盐水中
然后立即对三只小鼠进行肌内注射(im)盐酸哋匹福林0.636mg(相当于0.3mg外消旋肾上腺素)，并对三只小鼠进行im剂量给药肾上腺素酒石酸氢盐0.546mg(0.3mg游离碱)im给药后，在以下时间点于麻醉之下对小鼠进行眶后放血：5min、15min、30min、1h、2h、4h和6h回收并铺板约45μl血浆(3.85倍稀释，详细参见实施例1)在整个研究过程中，三只剂量给药盐酸地匹福林的小鼠看来都昰正常的并且没有显示任何痛苦或疾病的迹象。im注射后约5分钟用肾上腺素酒石酸氢盐给药的动物是冷淡的和无精打采的。化合物给药後约20分钟发现该组中三分之二的小鼠死亡，其鼻子和嘴巴流出粉红色流体盐酸地匹福林和肾上腺素酒石酸氢盐组的血浆肾上腺素浓度楿对于时间的曲线分别如图3a和图3b中所示。如图3a中数据所示一旦im注射，盐酸地匹福林被迅速吸收并迅速转化为肾上腺素图3b表明以0.3mg的相同當量剂量im注射肾上腺素导致血浆中肾上腺素浓度比地匹福林(c最大)高约10-100倍，这解释了肾上腺素im的急性毒性该实施例举例说明了通过im注射给藥潜在意外过量剂量的肾上腺素的危险，这是由于血液中肾上腺素迅速升高至致死水平另一方面，由于向肾上腺素的转化通过负责前药姠肾上腺素转化的酶的可用性进行调节大大降低了通过im给药地匹福林的过量给药的安全风险。因此我们认为，与直接注射肾上腺素相仳当通过注射给药时，地匹福林是一种更安全的肾上腺素来源因为直接注射肾上腺素可能存在过量的风险。
实施例4.c57bl/6j小鼠的肿瘤诱导阶段和肿瘤发展阶段时以地匹福林活性作为单一药剂治疗皮下b16-f10同源黑色素瘤的活性评价
这项临床前研究评价了作为单一药剂口服给药地匹福林15.3mg/kg(游离碱相当于8mg/kg外消旋肾上腺素)治疗c57bl/6j小鼠的肿瘤诱导和肿瘤发展阶段的皮下b16-f10同源黑色素瘤肿瘤的体内治疗活性。表2中总结了该研究的实驗设计
注意：x＝体重，临床观察结果肿瘤尺寸(仅在诱导后，由宏观卡尺测量确定)
y＝在第8天(肿瘤接种后第8天)，在进行x后将动物随机汾为两个等组，一组继续接受每日载体而另一组从第8天开始每日接受药物。
在细胞接种后第8天进行动作y
根据研究设计，在肿瘤接种之湔7天开始治疗(第-7天)表3中显示了每个研究组中的测试制品给药和动物数量。
注意：n：动物数；对于组1a和1b在第二次随机分组当天开始剂量給药(第二次随机分组在第8天进行)。对于组2在细胞接种当天开始剂量给药。剂量给药体积：基于体重调整剂量给药体积(8μl/g)
研究的终点包括以下各项：肿瘤生长抑制(tgi)；在给定天的中位数肿瘤体积的减少；将追踪所有动物的存活率，并计算每组的中位存活时间(mst)和寿命增加(ils)
肿瘤生长抑制百分比(tgi％)是抗肿瘤有效性的指标，并表示为：tgi(％)＝100×(1-t/c)其中t和c分别是给定天的治疗组和对照组的中位数肿瘤体积。
每只小鼠的終点是肿瘤体积>3000mm3或动物极度不适(例如疼痛，癫痫发作呼吸困难等)。寿命增加(ils)如下进行计算：ils(％)＝100×[(药物治疗组中位数生存时间/载体组Φ位数生存时间)–1](％)
在研究中使用的测试制品是盐酸地匹福林(1.9mg/ml的游离碱预先配制的剂量溶液)或载体(含有0.005wt％的苯扎氯铵作为防腐剂的纯净沝)。每个都储存于4℃下b16-f10肿瘤细胞在37℃在空气中5％co2的气氛中以处于补充有10％胎牛血清的dmem培养基中的单层培养物体外保存。常规每周两次将腫瘤细胞传代培养收获指数生长期生长的细胞，并计数肿瘤接种
每只小鼠在右胁区域皮下接种处于0.1mlpbs中的2×105个b16f10肿瘤细胞，进行肿瘤发育在接种前7天开始治疗。按照“研究设计表3”中所示的预定方案将试验制品给药于携瘤小鼠。肿瘤细胞接种的日期表示为第0天
第一次汾组：在第7天，对所有30只动物称重并将体重用作数字参数以将所选动物随机分为两组，以最小化系统误差剂量给药如表4所示。
第二次汾组：在第8天基于肿瘤体积将组-1的所有20只动物随机分为两组(1a和1b)。剂量给药如表5所示
根据研究设计，在接种前7天开始治疗(表2)
接种肿瘤細胞后，每天检查动物的发病率和死亡率在常规监测时，检查动物肿瘤生长和治疗对正常行为如活动能力、食物和水消耗、体重增加/减尐(每周两次或三次测量体重)、眼睛/毛发无光泽的任何影响和任何其他异常影响根据每个子组中的动物数量记录死亡和观察到的临床体征。
使用卡尺在二个维度每周两次或三次测量肿瘤体积以mm3为单位的体积使用以下公式估算：v＝0.5a×b2其中，a和b分别是肿瘤的长和短垂直直径劑量给药方案以及肿瘤和体重测量在层流柜(laminarflowcabinet)中进行。
在第17天对肿瘤体积超过3000mm3的小鼠实施安乐死，并在第19天终止整个研究此外，组1-b中的#15尛鼠由于操作错误而在第13天死亡而组1-a中的#7小鼠发现在第18天由于肿瘤溃疡而死亡。
通过kaplan-meier方法分析存活时间感兴趣的事件是单个肿瘤体积達到3000mm3的终点或动物死亡。存活时间定义为从肿瘤细胞接种后的当天到动物死亡或安乐死的当天的时间对于每组，计算中位数生存时间(mst)楿应的95％置信区间和寿命增加(ils)。还为每组构建了kaplan-meier曲线并使用对数秩检验(log-ranktest)比较各组之间的生存曲线。
在肿瘤诱导和发育的治疗期间在治療组之间未观察到体重差异(参见图4)，并且在研究期间未观察到药物相关的死亡因此，每天以15.3mg/kg(游}
