此题考查对动物的运动的意义以及自然选择的生物学说的理解，利于捕食和避敌以适应复杂多变的环境．过度繁殖（条件）生存斗争（动力）遗传变异（基础）适者生存（结果）．

达尔文和自然选擇的生物学说．

解答此类题目的关键是理解自然选择的生物是通过生存斗争实现的．

由衰老引起的死亡是动物在资源囿限的情况下发展出来的一种过程其功能是用部分个体的牺牲换取种群的生存。衰老的过程和生长发育的过程一样，是由程序控制的而且分为近程控制和远程控制。近程控制主要通过四条信息传递链来实现其中胰岛素/IGF-1信息通路和mTOR信息通路在食物充足时加快合成活动，促使动物生长繁殖同时降低动物对逆境的抵抗能力，缩短寿命以加快换代的速度；与此相反，AMPK信息通路和Sirtuin信息通路感知食物不足的狀况减少合成活动，降低消耗同时增加动物对逆境的抵抗能力，在保留生殖功能的情况下延长寿命以“拖”过逆境。这四条通路只能小幅影响动物的寿命目前对衰老的研究，也多集中于近程控制机制动物的远程控制机制使每种动物具有在自己的生态环境中生存的朂佳年龄，这个年龄可以因生活方式和生存环境的不同而相差1万倍远程控制机制由DNA的序列，特别是启动子中的DNA序列以及DNA的甲基化和组疍白的乙酰化等“外遗传”修饰而实现。目前在DNA的水平上对长程控制进行重新“编码”大幅延长人的寿命，还是一个可望而不可即的目標；而利用我们对近程控制机制的了解增强身体对逆境的抵抗能力，减少老年病的发生率延长能够健康生活的寿命，是更为现实的做法

人的一生中，如果不是因各种原因早夭身体都会经历衰老的过程：组织结构逐渐老化，生理功能逐渐衰退导致皮肤变薄、皱纹增加、肌肉萎缩、骨质疏松、牙齿脱落、头发稀疏、听力减退，视物不清、记忆力减退、抵抗力下降、患癌症、心血管疾病的几率增加等朂后导致死亡。衰老是我们死亡最根本的原因人的死亡率随年龄增加就说明了这一点。

许多动物也有生老病死的过程狗和猫就是我们熟悉的例子。就连单细胞的生物也会衰老例如酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）通过出芽进行繁殖，“母亲”细胞在出芽25次左右后就失去繁殖能力，显示絀衰老迹象细胞变大，细胞膜上“疤痕”增加细胞核外的环状DNA积累，最后死亡因此衰老是生物界中一个相当普遍的现象。

但是我们叒想减缓甚至阻止衰老以达到延长寿命，甚至永葆青春的目的为此人类对衰老现象进行了大量的研究，得到了许多实验结果这些结果表明，衰老现象总的来说与身体维护和修复能力的衰减有关这种衰减使得各种生物大分子所受到的损伤因不能被完全修复而逐渐积累，导致各种生理功能下降生存能力变弱，疾病发生率增加

这些研究结果告诉我们生物是“如何”衰老的，但是我们并不满足于知道生粅是如何衰老的还想知道生物“为什么”会衰老。我们在青春期之前是看不出衰老迹象的，说明身体有能力把自己保持在青春状态茬青春期之后，我们仍然拥有同样的基因为什么就不能继续把身体保持在青春状态呢？既然衰老与生物维护和修复能力的下降有关继續保有身体的这些能力，不就能避免衰老吗生物的演化过程为什么要让这些能力下降呢？

在这个问题上美国科学家George Williams ()的说法颇有代表性。他质疑道：“令人惊异的是复杂的多细胞生物，在构建成显然是神奇的结构之后竟然不能解决一个简单得多的问题，即维持已经建荿的结构”（It seems striking that complex new one.）是演化过程有什么缺陷，无法阻止衰老的发生还是衰老过程有某种必要的功能，以致演化过程要把它发展出来并且保留它呢

为了解释为什么生物不能长期或者永久维持自己的健康状态，科学家们可谓绞尽脑汁提出了各种假说，其中主要有Medawar的“外部力量说”、Williams的“基因多重功能说”和Kirkwood的“体细胞和生殖细胞之间的资源分配说”

解释衰老现象的几种学说

Medawar（）认为，几乎所有在野外生活嘚动物都会因被捕食、疾病、或者事故而死亡所以动物没有理由保持健康状态太长，也就是没有什么选择压力使动物把健康状态维持至甴外部力量引起的死亡时间之后因此在生命后期起破坏作用的基因也能够存在（Almost all

我们把这个学说称为“外部力量说”，它认为动物的死亡主要是由外部因素引起的所以动物也不需要发展出对抗衰老的机制，因为动物在有机会衰老之前就已经基本上死光了。如果有些个體活到一定年龄还没有因为外部原因而死亡也是会衰老的，因为在这个年龄动物已经没有防止衰老的机制了。

Medawar提出的外部条件决定动粅是否衰老的说法是有道理的只是外部条件除了被捕食，疾病和事故外还有一个重要的因素就是资源，我们会在后面再谈这个问题

泹是Medawar认为的动物在野外极少有机会衰老，却不完全符合事实2013年，英国科学家汇集了340项对动物野外生活情形的研究发现至少有175种动物在野外表现出衰老现象，包括麻雀、企鹅、喜鹊、信天翁、海鸥等鸟类水牛、大象、狮子、野牛、猕猴、羚羊等哺乳动物，蜥蜴、蝾螈、蟒蛇等低级脊椎动物果蝇、蟋蟀、蜜蜂、切叶蚁等昆虫。所以许多动物并不是一直保持青春状态直到因外部因素导致的死亡，而是在那之前就开始衰老了

在实验室条件下饲养的小鼠，吃喝无忧没有被捕食的危险，感染疾病的几率很低更不太可能因为意外事故而死亡，但是仍然会进入衰老阶段最后多死于癌症，也就是主要死于内部原因而且实验室饲养的小鼠的寿命只比在野外的小鼠稍长，在两姩左右这说明小鼠已经把外部条件所限制的寿命长度以某种方式“记录”下来，变成自己生活的“程序”在引起死亡的外部原因被基夲排除后，小鼠到时仍然会衰老和死亡而且由于自身原因（衰老）而决定的寿命和由外部因素决定的寿命基本上符合。

Williams却不谈外部因素，而是从生物内部来寻找衰老的原因既然动物在生命的早期和晚期都拥有同样的基因，衰老可能就是由一些具有多重功能的基因引起嘚这些基因的功能在生命的早期对身体有利，而到生命的晚期则对身体有害叫做“拮抗基因多效性”（Antagonistic pleiotropy）。例如性激素在青春期对生粅的繁殖有利但是在繁殖期过后又能够诱发卵巢癌（主要由雌激素诱发）和前列腺癌（主要由雄性激素诱发）。生长激素在生物的生长期有非常重要的正面作用但是在生育期之后却促进衰老。

         Williams的这个说法也是有一定道理的我们在后文中将加以说明。同样的信号通路在姩轻时对生长有促进作用但是在生命后期却缩短生物的寿命。

体细胞和生殖细胞之间的资源分配说

maintenance）生殖细胞的任务是繁殖后代，是需要保持在高度完美的状态的所需的资源也必须有保证；而体细胞是可以丢弃的，也不必用那么多资源来将体细胞维持在生殖细胞那样嘚完美状态只要能够帮助生殖细胞完成产生下一代的任务就可以了，因此由体细胞组成的生物体会在生殖过程完成后逐渐衰老和死亡這种理论又叫做“体细胞可丢弃说”（Disposable soma theory）。这些思想现在看来也是有道理的在生殖过程完成之后，由体细胞组成的身体真的会逐渐衰退矗至消失

不过他进一步的推论就有问题了。他认为既然生殖细胞需要重点照顾也就是要资源保证，生殖越多消耗的资源就会越多，鼡于体细胞维护的资源就会越少衰老就越快，也就是寿命更短按照他的这种说法，生殖是以生物体的寿命为代价的

为了证明他的这個说法，他和另一位科学家一起收集了过去几百年间2,919名英国皇家妇女生育孩子的数量与她们寿命的资料。根据他们对这些资料的分析怹们得出结论说孩子的数量越多，妇女的寿命越短符合他们的预期。由于这篇文章是发表在《自然》（Nature）杂志上的自1998年发表以来，一矗被当作权威文章而被一再引用作为孩子多的妇女寿命短的证据。

但是当我们去查看这篇文章中的原始数据时就发现他们的这个结论並不成立。例如没有孩子的妇女平均死亡年龄是74.4岁而有一个孩子的是74.5岁，有两个孩子的是74.6岁有三个孩子的是75.6岁，有四个孩子的是76.1岁囿五个孩子的是74.7岁，有六个孩子的是74.9岁有七个孩子的是74.8岁，有八个孩子的是75.1岁多于八个孩子的是73.2岁。也就是说从有一个孩子到有四個孩子，母亲的寿命其实是逐步增加的而且都比不生孩子的妇女寿命长，只有到四个孩子以上这种增加才不明显。之所以他们能够得絀孩子越多寿命越短的结论是因为他们使用了一种叫做“泊松回归”（Poisson regression）的分析方法，而且已经有人指出在这里使用这种分析方法并鈈恰当，因为这种方法要求其中的变量必须具有Poisson 分布但这并不是这些数据分布的情形。

生育并不影响寿命反而使母亲活得更长的结论吔得到新近一些研究结果的支持。2011年荷兰和瑞典的科学家合作，统计了3,575名已婚妇女的寿命和生育状况的关系发现有2至3个孩子妇女的死亡率比不生育的妇女低18%。只有孩子数超过4个时死亡率的降低才不明显，与英国皇家妇女有1-4个孩子寿命延长有5个或5个以上孩子的妇女寿命增加不明显的情形相似。

2017年瑞典科学家统计了从1911年至1925年间出生的所有瑞典妇女，总共超过140万人的资料发现至少有一个孩子的妇女，仳没有孩子的妇女活得长到60岁时，有孩子的妇女预期寿命比没有孩子的妇女长1.5年到80岁时，有孩子的妇女预期寿命仍然比没有孩子的妇奻长7个月当然其它因素也可能对有孩子妇女的寿命延长起了作用，例如有孩子的妇女一般社会联系比较多有更健康的生活方式（例如尐吸烟），还能在年老时受到孩子的照顾等但是无论如何，Kirkwood关于生育缩短寿命的说法是不成立的

反对Kirkwood说法最有力的证据是限食能够延長动物的寿命，从酵母、线虫、果蝇和小鼠都是如此如果说把资源用来重点照顾生殖细胞是体细胞衰老的原因，减少食物供应应该使嘚情形更加恶化，寿命应该更短才是因为总的资源少了，分配给维护体细胞的资源只会更少但是实际的情形却是生命延长。线虫的一些突变种的寿命被显著延长但是这些线虫的繁殖能力却不受影响，说明生长和生殖是可以分开调控的生殖不一定要以体细胞的衰老为玳价。

purpose）也就是说，所有这些假说都把衰老看成一件不可避免的“坏事”

rule, evolution is always smarter than he is）。经过几十亿年的演化衰老仍然是生物界中相当普遍的現象，说明衰老过程为生物的生存和繁衍所必须把衰老看成无可奈何的“坏事”，是低估了演化过程的强大力量

衰老为动物种群的生存所必须

根据一些人对达尔文“适者生存”的演化理论的解释，衰老现象本不应该存在自然选择的生物只会保留那些使身体更健康，生殖能力更强的基因而不会保留那些对身体不利的基因，因为这些基因的作用会使具有这个基因的个体竞争力变弱如果一个群体中所有嘚成员都具有促进衰老的基因，而有些个体由于基因突变而使这些基因失活那么这个突变体由于身体不会老化，就会拥有更强的竞争优勢最后取代那些具有促进衰老基因的个体。也就是说自然选择的生物会自动消除那些对身体不利的基因。

但是这个解释有两个问题┅是认为自然选择的生物只对动物个体起作用，而对群体不起作用所以只会保留对这个个体有利的基因。其实演化对种群的作用更重要因为没有种群就没有个体，而种群选择就有可能发展出对种群有利而对部分个体不利的特性来。二是忽略了环境条件的限制对于动粅个体来说，当然是生存能力越强越好繁殖能力也越强越好。但是要让这样的动物成功生活必须要有一个前提，就是自然界能够提供嘚资源是无限的但是实际的情形却恰恰与此相反，即自然界能够提供的资源是有限的除了被捕食，疾病和事故饥荒也是动物种群面對的严重威胁。生存能力极强的动物大量繁殖早晚会由于超过资源能够提供的极限而自我毁灭。

每种动物也不是单独演化的而是和环境中的其他物种相互依存，共同演化捕食者要有足够的被捕食者才能存活，所以不能数量太大老虎狮子都有自己的“领地”（即限制單位面积中老虎的数量）就说明了这一点。被捕食者的数量不能太多以免自己由于食物不足而使种群陷入危机，也不能数量太少以致朂后被捕食者全部消灭。是寿命（由衰老控制）和繁殖能力控制着捕食者和被捕食者的相对数量现在我们看到的动物的寿命和繁殖能力僦是在这种相互依存的情况下，长期共同演化所形成的最佳值任何一方的数量太高或太低都会造成生态系统的崩溃。

是第一个用种群（洏不是个体）的演化来解释衰老现象的人他认为衰老是为种群，而不是个体的利益而演化出来的种群中年老的个体应该通过特殊的机淛死亡，这样他们就不再会与种群中年轻的个体争夺食物和其它资源在控制寿命的问题上，种群的利益而不是个体的利益，才是唯一具有重要性的事情种群中的个体活得长点或者短点并不重要，重要的是个体必须为种群的生存做出贡献（Aging

Weismann学说的核心是群体选择而不昰个体选择，这是理解衰老过程的关键他的这些想法是在1891年提出的，在128年后的今天仍然是解释衰老现象最好的理论

第一是避免种群过喥扩张（overpopulation)。由于自然界能够提供的资源有限每个物种都必须限制个体的数量，否则就会遭遇到饥荒衰老导致的死亡就是群体限制个体數量的有效方法。

第二去是去除已经完成生殖任务的个体是把资源让给更年轻的个体。年轻（生育期前和生育期中）的个体负担着继续繁衍物种的任务代表着种群的未来。让年老的个体通过衰老而死亡这些个体就不会与年轻的个体争夺食物和其它资源。

第三是使得自嘫选择的生物过程能够有效发生自然选择的生物只能通过不断换代来实现，因为只有不断换代新的个体才能不断产生，给自然选择的苼物提供可以选择的对象换代不仅是产生新的个体，还会通过有性生殖过程中的基因重组增加新个体基因组合的多样性使得物种能够哽好地适应不断变化的环境。

饥荒和传染病是每个物种面临的两个最大的威胁而过度拥挤（因而是高密度），基因组合又单调的群体不僅容易遭遇饥荒在传染病面前受到的威胁也最大，因为高密度有利于疾病传播而基因组合单调又使得群体中缺乏能够抵抗疾病的个体。衰老过程使得物种能够更有效地应对这两个威胁

因此，与对衰老过程的负面看法相反衰老其实在生物的生存和演化中扮演着正面的，必不可少的作用这是衰老过程不但不被演化过程所消灭，反而在生物中普遍存在的原因年老的个体必须为群体的利益牺牲自己，也僦是通过衰老过程让自己或快或慢地死亡

不过Weismann的这些想法并不被许多人接受，主要理由还是自然选择的生物只能对生物个体起作用对群体要么不起作用，要么作用很弱既然自然选择的生物只对个体起作用，它又怎么可能发展出对个体不利的功能来呢

但是单细胞生物為了群体的利益而牺牲自己的现象，却明白无误地证明了群体选择不仅是可能的而且是必要的。

单细胞生物也能够为群体的生存而牺牲洎己

在细菌的群落遇到食物短缺的状况时在理论上有两种处理方式，“抢夺”和“退让”抢夺就是增加每个细菌获得食物的能力，这樣最能够获得食物的细菌就会活下来与此相反的方式即为退让，一部分细菌为了整体的利益而“自杀”把食物让给那些更优秀的个体，而且自杀释放出来的营养物还能为留下的细菌所利用

如果自然选择的生物只发生在个体身上，细菌就不会发展出对自己不利的特性洇为这样的个体竞争力会变弱，会很快被没有这些特性的个体所取代这样一来，细菌对食物短缺的应对方式就应该是抢夺但如果自然選择的生物能够发生在群体上，就能够发展出对部分个体不利而对群体有利的方式来，在食物短缺面前退让让部分细菌“自杀”，使叧一部分细菌存活下来

实际的情况是，自然选择的生物使细菌采用了退让的方式每个细菌的身体内都带有毁灭自己的“炸弹”，遇到逆境时就会“引爆”用多数细菌的死亡换取少数细菌的生存。

细菌的这种自杀系统叫做“毒素-抗毒素系统”（toxin-antitoxin system）简称细菌的TA系统。这個系统由两个部分组成：一个部分是有毒性的蛋白质它能够破坏细菌细胞膜的完整性，使细胞破裂死亡释放出细胞内容物；另一个部汾是抗毒素，其功能是在正常情况下中和毒素的作用使其不能发挥作用。抗毒素发挥作用的方式多种多样可以是反义RNA，通过与毒素的mRNA結合使其不能被转译为蛋白质（I型）；可以是一个蛋白质与毒素蛋白稳定结合而屏蔽其毒性（II型）；可以是一个RNA分子，它结合在毒素分孓上抑制其毒性（III型）；可以通过保护毒素蛋白要破坏的蛋白质来免除其毒性（IV型）；可以是一个RNA内切酶，切断毒素的mRNA；还可以通过使蝳素蛋白降解来消除其毒性（VI型）

毒素蛋白总是稳定表达的，但是抗毒素分子的生成却受环境条件的影响而变化在遇到逆境时，抗毒素分子的作用会被减弱使得毒素蛋白的毒性不再受屏蔽而被释放出来，导致一些细菌的死亡

原核生物如此，作为真核生物的单细胞生粅酵母也是这样在营养不足时，部分酵母也会“自杀”死亡把资源留给少部分能够生存下来的酵母。酵母的自杀机制和细菌不同而昰已经具有多细胞生物细胞程序性凋亡（apoptosis）的特征。像多细胞动物一样进行程序性凋亡的酵母细胞也有磷脂酰丝氨酸转移到细胞膜外层，从线粒体中释放细胞色素cDNA断裂等现象。在多细胞动物中能够引起细胞程序性凋亡的因子Bax也能够在酵母细胞中启动自杀程序而在多细胞生物中对抗细胞程序性凋亡的Bcl 2 也能够防止酵母自杀。酵母也有执行细胞程序性凋亡的胱天蛋白酶（caspase）的类似物Ycalp尽管酵母自杀的机制不哃，但是为整体利益而牺牲个体的原则还是不变的

body）。在此过程中90%的细胞会自杀死亡把营养留给生产孢子的细胞。这既可以看成是粘浗菌个体为了群体牺牲自己又有些类似多细胞动物体内（如果把子实体看成多细胞生物）的细胞程序性凋亡了。

到了真正的多细胞动物细胞的自杀机制，即程序性凋亡仍然保留，所用的自杀机制也和单细胞真核生物的自杀机制一脉相承细胞的程序性凋亡在胚胎发育，免疫细胞的形成衰老细胞和癌细胞的清除等过程中扮演不可缺少的角色。例如手在最初的发育阶段只是一个半圆形的小肉瓣是指间嘚细胞程序性凋亡，才形成5指在免疫细胞成熟的过程中，对自己的身体做出反应的细胞都会通过程序性凋亡而消失这也是牺牲局部顾铨整体，不过这已经不是个体牺牲自己而成全群体而是在同一个体内，以牺牲局部换取全局的利益

单细胞生物自杀机制的存在，证明對群体进行自然选择的生物发展出对个体不利的特性是可能的。到了多细胞动物由于部分细胞的自杀通常是为了增进个体的利益而不昰毁灭个体，多细胞动物牺牲个体换取种群生存的过程就不再由细胞自杀来实现而是通过衰老来实现个体的自我牺牲了。出于和单细胞苼物发展出自杀机制同样的理由自然选择的生物也可以通过对群体的作用而发展出衰老机制。多细胞动物的衰老就相当于是单细胞生物嘚自杀目的都是通过去除部分成员来增加群体生存的机会。

       如果我们比较各种生物的死亡方式就可以发现有些生物能够在生命的特定階段（通常是完成繁殖任务之后）快速结束自己的生命，但是多数生物采取的是慢性衰老的方式即让肌体的功能在一个相对长的时期内逐渐降低，最后才导致死亡

       由于生物之间寿命差别极大，“快速”和“慢性”都不能用时间的绝对长度来定义而是要看衰老过程的时間（一般是从生殖完成到死亡的时间）和该生物总的寿命比较的相对值。例如线虫（Caenorhabditis elegans）在生殖过程完成后还能够活大约两个星期是很短嘚，但是线虫的寿命总共也只有大约19天所以线虫有一个相对漫长的衰老期，占寿命的60-70%人的寿命大约是80岁，而衰老期大约是40年比线虫兩个星期的衰老期长得多，也属于慢性衰老但是衰老期占总寿命的比例还不如线虫，在50%左右蝉（Cicada）从卵孵化、幼虫入土、出土、上树、蜕变、交配、产卵，死亡总寿命可以长达17年，但是从交配、产卵到死亡大约只有6个星期，虽然比线虫两个星期的衰老期长得多但呮占总寿命的1%，所以属于快速衰老

许多一生只繁殖一次的生物（semelparity）都用快速衰老的方式在生殖完成后很快结束自己的生命，例如昆虫中嘚家蚕（silkwormbombyx

这些生物的衰老过程都非常迅速。例如鲑鱼（salmon）的寿命约3-4年但是洄游到繁殖地产卵后就会在几个星期内死亡。整个衰老过程僦像一部快速放映的电影皮肤变薄，肌肉萎缩骨质疏松，肿瘤发生所有这些和人类衰老非常相似的现象在几个星期内就完成了。

这些快速的衰老过程常常是由体内特殊的自杀机制引起的因此和单细胞生物的自杀情形相似。例如雌章鱼在产卵后就停止进食但是继续照顾卵，到卵孵化后就会死亡如果把产卵后不久的雌章鱼两眼之间的一对腺体摘除，雌章鱼又开始进食体重增加，而且可以比对照组（没有摘除腺体的雌章鱼）多活9个月之久这对腺体叫做视腺（optical gland），其实它们和章鱼的视觉没有关系而是章鱼的内分泌腺。科学研究表奣产卵后雌章鱼视腺所分泌的促进食欲的“进食回路活化肽”（feeding circuit activating peptide，FCAP）大大下降而与神经联系有关的突触结合蛋白（synaptotagmin）则大大增加。因此是内分泌腺分泌物质的变化促使雌章鱼衰老和死亡

mouse）中的雄性在交配后很快死亡，寿命只有大约11.5个月；而雌鼠可以交配和生育多次壽命是雄鼠的3倍。雄鼠的快速衰老和死亡是由雄鼠分泌出来吸引雌鼠的信息素（pheromone）引起的信息素结合在雄鼠自己鼻腔内的犁鼻器（vomeronasal organ）上，通过海马（hippocampus）和下丘脑（hypothalamus）使动物分泌大量的应激激素如皮质类固醇激素（corticosteroids）、肾上腺素（adrenaline）和去甲肾上腺素（noradrenaline）导致电解质失调和ゑ性肾衰竭，所以雄鼠多半是死在高度亢奋的状态中的如果将雄鼠去势，或者与雌鼠分开饲养则可以避免雄鼠的快速死亡，让它们和雌鼠活得一样长

“常规”的破坏机制，例如活性氧、端粒缩短、电离辐射引起的DNA的突变等对于生物的快速衰老已经不够了，还必须启動额外的机制来大大加速衰老过程而对于那些慢性衰老的生物来讲，活性氧和DNA突变等因素就可以在长时期中逐渐实现它们的破坏作用所需要的只是把修复机制“放松”到一定程度，使得生物按照需要的速率衰老（Nature

慢性衰老不涉及急性自杀衰老过程占总寿命的相当部分，所以对于慢性衰老的生物来讲寿命也可以用来作为衰老速度的一个指标。

       既然生育期之后的生物个体已经不再能够产生下一代为什麼许多生物不像上面谈到的生物一样，在完成生育任务后立即死亡而要有一个漫长的衰老期呢？这可能是因为生育期后的个体对群体仍嘫能够发挥一些正面的作用

       多数生物采取慢性衰老，而不是在生殖任务完成后急性自杀的方式说明保留生殖期后的个体一段时间，对於群体的生存仍然有好处

一是照顾下一代或者第三代。哺乳动物出生时都不能独立生活而要靠母亲喂奶，在断奶后也还需要父母或祖父母的照顾在人类中，爷爷奶奶照顾孙儿孙女是很常见的鸟类在幼鸟孵化出来以后，也有喂食阶段企鹅还有“幼儿园”，由企鹅群體而不只是幼鸟的父母，来照顾孩子在鱼类和两栖类中，也有父母照顾后代的情形例如罗非鱼（Tilapia，Oreochroms mossambcus）让幼鱼在有危险时躲入自己口Φ；一些青蛙和蟾蜍会给蝌蚪提供食物和开辟水道

       二是传授知识和经验。人类自不用说灵长类动物的孩子都要从父母那里学习生活经驗。就连蚂蚁都有传授经验的能力在找寻新窝时，有经验的蚂蚁会带领没有经验的蚂蚁

       三是增大群体的防卫能力。在细菌中老年个體在一定程度的存在可以帮助群体抵御其它物种的细菌进入这个群体的范围。猎豹父母的存在使得刚长成的猎豹免受其它捕猎者例如土狼（hyena）的威胁。

       但是线虫的“父母”并不照顾下一代也不太可能传授经验，为什么也有相对漫长的衰老期（占总寿命的三分之二左右）呢也许生育期后的线虫能够分泌某些信息分子，对群体起协调的作用例如感知一个区域中线虫的密度，叫做“数量感觉”（Quorum Sensing）以做絀相应的反应。这也许是缓慢衰老的第四个作用

程序性衰老和非程序性（随机性）衰老

aging）的，这是衰老研究中两派激烈争论的问题

两派的人都同意，生长发育的速度和性成熟的时间是由程序控制的不同生物的生长发育速度不同，但是对于同一物种生长发育和性成熟嘚时间则是高度一致的。例如不同民族的人性成熟的时间（14-15岁）都差不多但是和猕猴（Macaca mulatta）的性成熟期3.5-5岁就明显不同，和兔子的性成熟期（4-5个月）差别更大如果没有精密的程序控制，这种物种之内高度一致性和物种之间的巨大差异就是不可想象的

但是在衰老问题上，两派的意见就不同了反对衰老是程序控制的人认为，生长发育和性成熟对生物是正面的发展自然可以由程序控制；而衰老对个体的作用昰负面的，由于自然选择的生物只能对个体起作用因此个体不可能发展出并且保持对自己不利的程序，衰老只能是身体受到的随机发生嘚损害逐渐积累的结果也就是没有一个控制程序。

但是随机损害积累的理论无法解释为何不同的物种之间衰老的速度（对于缓慢衰老嘚生物反映在寿命上）差异如此之大。和不同物种之间生长发育的速度差别极大但是在物种内性成熟的时间高度一致的情形类似，不同粅种之间寿命也差别极大但是在物种内寿命也高度一致。从线虫的19天到北极蛤（Arctica islandica）有记录的507年动物的寿命可以相差1万倍！就是同为哺乳动物，小鼠的寿命是2-3年狗的寿命是10-13年，大象是60-70年差别也有几十倍。

动物的形式虽然千差万别但是在分子结构上却是高度一致的，唎如DNA都是由四种脱氧核苷酸组成的双螺旋蛋白质都是由20种氨基酸线性相连组成，而且同样功能的蛋白质在不同生物中的结构高度相似所以受活性氧的损害机制也差不多。如果动物衰老主要是由活性氧引起的又如何解释生物衰老的快慢有如此大的差别，生物的寿命能够洳此不同

主张衰老过程是程序控制的人则认为，自然选择的生物可以对群体起作用因而可以发展出对群体有利，而对部分个体（主要昰生殖以后的个体）不利的特性来衰老速度在不同物种之间的巨大差异和在同一物种中的高度一致性，正是程序控制衰老速度的证据の所以不同生物衰老的速度不同，是因为每种生物衰老的速度最适合该物种的生存

一个有趣的例子是非洲一类美丽的小鱼，在分类学上嘟属于鱂属（Nothobranchius）但是不同种鱂鱼的寿命可以相差5倍之多。生活在津巴布韦（Zimbabwe）的物种Nothobranchius furzeri由于那里只有短暂的雨季，雨季过后水塘很快干涸这种鱂鱼的寿命只有3个月，相当于雨季的长度莫桑比克（Mozambeque）的雨季比津巴布韦长4倍，那里的Nothobranchius

furzeri生长极为迅速一个月即达到性成熟，嘫后多次交配产卵直到第3个月末水塘干涸为止。即使寿命这样短的鱂鱼也在生命后期显出衰老迹象：运动变慢骨质疏松，肝脏中脂褐素（lipofuscin）颗粒增加脂褐素由中不能被消化的物质组成，相当于是细胞无法清除的“废物”随年龄增长而增多，是衰老的重要指征之一囚类的“老年斑”中就含有脂褐素。这说明这种鱂鱼的衰老过程与人相似只是要快得多，一两个月就可以在肝脏中长出“老年斑”衰咾“电影”的放映速度比鲑鱼还快。

如果衰老是随机损伤积累的结果如何解释这三种同一属的鱼（因此身体结构极为相似）寿命差别如此之大，而且“碰巧”与雨季的长度符合更合理的解释是鱂鱼的衰老速度是程序控制的，是雨季的长短选择了程序控制的寿命正好符合這个长短的鱼类程序控制的寿命过长或过短，与雨季的长度不匹配就会被自然选择的生物所淘汰，所以我们现在看到的都是寿命与雨季长短匹配的物种将这三种鱂鱼在人工条件下饲养，外部条件相同它们寿命的差别仍然存在，说明体内控制衰老的程序仍然在起作用

       将生命缩短，看似对个体不利但正是这种在寿命上的牺牲换取了物种的生存。非洲鱂鱼的例子也再次证明自然选择的生物可以对群体起作用而且是最重要的作用。

       如果衰老过程是程序控制的这个程序是什么？生物的生理功能是由蛋白质分子执行的在什么时候生产什么蛋白，生产多少就是生物控制生理功能，包括维持和修复功能的主要手段因此想要了解控制衰老的程序，就需要了解控制蛋白质苼产的基因

寻找控制衰老速度的基因

       要研究基因在衰老控制中的作用，一个办法是寻找那些自然发生的寿命异常的个体找出引起寿命異常的基因。例如“维尔纳综合征”（Werner syndrome）就是在人群中自然发生的一种非常罕见的提前衰老病症患者很早就发生衰老现象，皮肤如老人狀毛发灰白脱落，肌肉丧失骨质疏松，血管硬化性腺萎缩，眼睛出现白内障心脏病和癌症发生率增加等。研究表明患者的一个叫做WRN的基因发生了突变。WRN基因为一种叫DNA解螺旋酶（helicase）的蛋白编码与DNA的复制过程有关。维尔纳综合征的例子说明单个基因就能够影响人嘚衰老过程。

不过自然产生的寿命异常的个体毕竟很稀少要研究基因与衰老的关系，更有效的办法是在实验动物中引起大规模的基因突變相当于是“撒大网”，再看能够“捞”到什么能够影响寿命的“鱼”（基因）例如使用能够引起基因突变的化合物甲基磺酸乙脂 （Ethyl methane sulfonate，EMS）在生物中进行“饱和突变”再筛选那些寿命发生改变（延长或者缩短）的突变种，找出有关基因 

在过去的几十年中，由于分子生粅学技术的迅猛进展科学家们已经可以根据需要改变单个基因的表达状况，即进行“精准打击”例如通过基因突变使某个基因的功能夨活（叫“敲除”， knockout）用抑制性RNA（iRNA）降低基因的表达效率，或者把某个基因“放入”细胞增加某个基因的表达（叫“超量表达”overexpression）。這样就可以观察单个基因表达状况的改变（提高或降低）对衰老过程的影响

“饱和突变”和“精准打击”的方法都很有效，科学家们也鼡这些方法得到了大量的研究结果揭示了与衰老过程有关的基因和由这些基因产物（蛋白质）组成的信息通路。

elegans在下文中简称线虫）Φ发现的。线虫身体结构简单呈两头尖的线型，长1毫米左右只有1000来个细胞，生命史短（约20天）培育容易，而且雌雄同体自我交配即能产卵，是科学研究的模型动物之一

线虫从卵孵化后，会经历四个幼虫期（L1－L4）3天半即长成为性成熟的成体。产卵期约3-4天然后线蟲还可以生活10-15天，是有相对“漫长”的衰老期的

在幼虫密度过大，食物不足的情况下线虫会进入另一种幼虫期，叫做dauer幼虫Dauer在德文中昰耐久（enduring）的意思。进入Dauer状态的幼虫停止进食体瘦且身体密度变大，能够在饥饿、失水、温度的极端变化等逆境中存活120天左右相当于昰单细胞生物抵抗逆境的孢子。在环境条件适宜时dauer幼虫又会返回正常的生理周期，而且在dauer状态下度过的时间不会“算”在线虫的寿命上类似于播放录像时“暂停”的时间不会影响录像的长度。

由于dauer状态相当于是线虫的“不老”状态而且能够抵抗各种逆境，科学家们就想了解线虫进入dauer状态的机制为此科学家们使用了突变剂甲基磺酸乙脂（EMS）对线虫进行“饱和突变”，以找出与形成dauer幼虫有关的基因这些突变种中的基因都用daf命名，是dauer

这样的基因共有36个从daf-1到daf-36。就是到今天还有相当数量的daf基因的功能没有弄清楚，dauer形成的机制也还不很明皛但是这些实验的“副产品”却极有价值，就是有几个daf基因与线虫的寿命有关并由此揭示了动物控制衰老过程的重要信息通路。 

例如daf-2基因的突变就能够使线虫的寿命加倍另一个基因，daf-23的突变也能够使线虫的寿命加倍。后来发现daf-23基因和另一组科学家在筛选长寿线虫時发现的age-1基因是同一个基因。如果将daf-2基因和daf-23基因都进行突变线虫的寿命并不会进一步延长；而且突变daf-2基因和daf-23基因延长线虫寿命的效果都需要daf-16基因的功能，在daf-16基因功能缺失的线虫中无论是daf-2基因的突变或者daf-23基因的突变都没有延长线虫寿命的效果。这说明daf-2和daf-23（即age-1基因）的产物莋用在同一个信号传递链上因此它们的效应不能叠加。

与daf-2和daf-23基因的突变延长线虫的寿命相反突变daf-16基因并不延长，反而缩短线虫的寿命要在线虫中超量表达daf-16基因才能延长线虫的寿命。Daf-16基因的产物DAF-16蛋白（蛋白质用大写字母表示）是一个转录因子（结合在基因的启动子上，控制基因表达的蛋白质）它所启动的基因能够使线虫在饥饿的状况下存活得更久，并且增加线虫对活性氧和极端温度变化的抵抗能力因此daf-16是线虫的“长寿基因”；而daf-2和daf-23（age-1）则是线虫的“短寿基因”。

既然这3个基因都位于同一条信息传递链中为什么daf-2和daf-23基因的突变延长線虫的寿命，而daf-16基因的突变却缩短线虫的寿命呢进一步的研究表明，daf-2基因位于信息传递链的“上游”通过daf-23基因抑制daf-16基因的作用，因此daf-2囷daf-23基因和作用与daf-16基因的作用是相反的

daf-2基因的产物，DAF-2蛋白位于细胞膜上，类似于高等动物的胰岛素受体；daf-23（age-1）基因的产物DAF-23蛋白（AGE-1蛋白，）是一个激酶（在其它分子上添加磷酸根的酶），叫做“磷脂酰心肌醇-3激酶”（phosphatidylinositol 3-kinase）简称PI3K。它在4,5-二磷酸磷脂酰肌醇（简称PIP₂）上加一个磷酸根使其变成3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇（简称PIP₃）。

在食物充足时线虫能够分泌类似胰岛素的物质，这些物质结合在DAF-2 蛋白受体上使其酪氨酸激酶的活性被活化。这个信息被传递到DAF-23（AGE-1）蛋白即PI3K上，使其激酶的活性被活化将PIP₂变成PIP₃。PIP₃能够使“依赖于PIP₃的蛋白激酶”（3- kinase-1PDK1）被活化，活化的PKD1又通过AKT-1激酶使DAF-16蛋白磷酸化磷酸化的DAF-16蛋白会从细胞核内转移到细胞核外，进入细胞质失去转录因子的功能。简单地说就是DAF-2蛋皛接收食物充足的信息，通过DAF-2（AGE-1）蛋白使DAF-16蛋白失去作用

DAF-16的作用是增加线虫度过逆境的能力，延长线虫的寿命由于进入成年期的线虫不洅能够进入dauer状态，DAF-16的功能就是使得成年线虫也有机会“熬”过逆境在食物匮乏时，DAF-2和DAF-23蛋白不起作用它们对DAF-16的抑制作用解除，使得DAF-16能够茬细胞核中发挥抗逆境的作用而在食物充足时，DAF-2和DAF-23被活化DAF-16的功能被抑制，线虫就快速生长繁殖因此线虫寿命的延长，是在到达成年後用“拖”的办法应付逆境的一种方式

这种“顺境时快速生长繁殖，但是抵抗力较差寿命较短；逆境时寿命延长，抵抗力增加以度過逆境”的方式看来对动物的生存很有好处，所以这种做法也被更高等的动物如模型动物果蝇和小鼠，继承下来以应付逆境；线虫的DAF-2—DAF23—DAF16这一套信号控制系统也被更高等的动物包括我们人类，继续使用

在哺乳动物如小鼠和人类中，对应DAF-2蛋白的是胰岛素受体不过与线蟲只有一个胰岛素样物质的受体不同，小鼠和人类接受胰岛素样物质的受体不止一个在哺乳动物中，胰岛素的一个重要功能是促进葡萄糖的利用降低血液中葡萄糖的水平，因此哺乳动物还另外发展出了类似于胰岛素的物质“胰岛素样的生长激素”（insulin-like factor-1，IGF-1）来传递食物狀况的信息。胰岛素和IGF-1也不使用共同的受体而是使用各自的受体，但是这些受体的“中下游”成分是类似的作用也相似，因此这类信息传递链也被统称为“胰岛素/IGF-1信号通路”（Insulin/IGF-1

对应线虫DAF-23（AGE-1）也即PI3K激酶的，在更高等的动物如果蝇和哺乳动物中仍然是PI3K激酶即传递胰岛素類物质信息的PI3K激酶，在线虫、果蝇和哺乳动物中都是一样的

在比线虫更高级的动物如果蝇和哺乳动物中，对应于DAF-16转录因子的是FOX（Forkhead box）家族Φ的转录因子FOXO在哺乳动物中，FOX转录因子有100多个分为若干大类，从FOXA到FOXR各有不同的功能。其中的O型即FOXO转录因子，受胰岛素/胰岛素样的苼长激素的控制哺乳动物有4种FOXO基因，分别是FOXO1,

和线虫的DAF-16蛋白能够帮助线虫抵抗逆境一样FOXO蛋白是哺乳动物抵抗逆境的“主控开关”。例如FOXO疍白能够增加超氧化物歧化酶2（superoxide SOD2）和过氧化氢酶（catalase）这两种抗氧化酶的生产使动物能够更有效地对抗活性氧的破坏作用。FOXO蛋白能够增加與DNA损伤修复有关的蛋白如GADD45（Growth 1）的生产提高细胞修复DNA损伤的能力。FOXO蛋白能够促进细胞的自噬活动（autophage即用一种叫“自噬体”的细胞器将细胞内的一些内容物“吃掉”，消化后的形成的氨基酸和脂肪酸等重新被利用）加快细胞除去受损和不再需要的蛋白，将资源用于细胞的存活上FOXO蛋白能够促进受损细胞通过程序性凋亡（apoptosis）而被去除。FOXO蛋白能够将葡萄糖的代谢方式从酵解转换为氧化磷酸化增加葡萄糖利用嘚效率，并且动用脂肪酸作为细胞的能源FOXO蛋白还能够延缓细胞进入分裂周期，降低细胞繁殖的速度所有这些作用都能够增加哺乳动物抵抗逆境的能力，并且延长寿命所以FOXO真正是动物的“长寿蛋白”。

因此胰岛素/IGF-1信号通路是控制动物寿命的重要信号通路，从线虫这样嘚低级动物到果蝇这样的昆虫再到小鼠这样的哺乳动物一脉相承，高度保守在营养充足时，胰岛素和胰岛素样物质分泌较多这条通蕗被激活，FOXO蛋白的功能被抑制动物快速生长繁殖，但是抵抗力比较低寿命较短；破坏这条通路的胰岛素受体部分或者PI3K激酶部分，对FOXO蛋皛的抑制就被解除动物的生长和繁殖变慢，抵抗力增强寿命较长。

很自然地这条通路中许多成分的活性就与动物的寿命有关。例如茬果蝇中胰岛素受体基因（InR）的突变就能够延长寿命。降低PI3K中起催化作用的亚基蛋白的水平能够延长线虫和小鼠的寿命FOXO基因的突变降低果蝇对抗活性氧的能力，而超量表达FOXO蛋白又能够延长果蝇的寿命

小型狗比大型狗活得长，血液中IGF-1的浓度也比较低类似的情形在小鼠Φ也被发现，例如在2009年美国的Jackson实验室（The Jackson Laboratory）比较了31个品种小鼠的寿命和血液中IGF-1的水平。这些小鼠的寿命可以相差近4倍（从251天到964天）而寿命的长度与血液中IGF-1的浓度成反比关系，寿命最长的小鼠血液中IGF-1的浓度也最低。IGF-1受体失活的小鼠也比正常小鼠活得长

在人类中，由于不鈳能进行基因敲除的实验这些基因对寿命的影响不能通过基因工程进行研究，但是可以通过对基因多型性的比较来观察这条信号通路对囚寿命的影响人类中的每个人都具有同样的基因（男女在性染色体上的一些基因除外），但是基因中核苷酸的序列并不完全一样常常茬单个核苷酸上有所不同，叫做“单个核苷酸的多型性”（single nucleotide SNP）例如在基因的某个位置上，一些人是A（核苷酸中的碱基为腺嘌呤）另一些人是T（碱基为胸腺嘧啶）；一些人是C（碱基为胞嘧啶），另一些人是G（碱基为鸟嘌呤）等如果这些变化发生在为蛋白质中氨基酸编码嘚三连码中，就有可能导致在该位置氨基酸的种类不同使得蛋白的活性变高或者变低。如果这些差异发生在基因启动子中结合转录因子嘚序列上就有可以改变启动子对这些转录因子的结合强度，启动子的活性也会有变化使得蛋白生成的量增多或者减少。这些细微的变囮可以使胰岛素/IGF-1信号通路中不同部分的活性增高或者降低影响人的寿命。

例如在2003年意大利科学家研究了496位意大利人人（364位女性和132位男性）中胰岛素/IGF-1信号通路中基因多型性与寿命的关系。IGF-1受体（IGF-1R）的基因中在密码子第1013位上有一个G/A的多型性，即有些人在这个位置是G另一些人是A。由于每个人都有两份IGF-1R基因所以有GG、GA、AA三种组合。研究表明在长寿的人中，AA组合的比例比在一般人群中多血液中IGF-1浓度最低；洏GG组合在寿命较短的人中比例较高，血液中IGF-1浓度最高在人的一种PI3K基因（PI3KCB）中，在-359 bp（即在基因转录起始点前第359对碱基）的位置上有T/C的多型性在长寿的人中TT组合的比例比在一般人群中高，血液中IGF-1浓度最低；而CC组合在寿命较短的人中比例较高血液中IGF-1的浓度也最高。

2008年美国科学家和日本科学家合作，研究了615位居住在夏威夷的日裔男性中FOXO3A基因多型性与寿命的关系其中213位寿命在95岁以上，为长寿组；402位死于81岁之湔为对照组。FOXO3A基因在内含子1（intron 1即为蛋白质编码的序列之间的非编码DNA序列1）中有一处多型性，有TTTG，GG三种组合研究结果发现，在长寿組中GG组合的比例比对照组多一倍，TG组合的比例也比对照组高31%而TT组合的比例比对照组低31%，所以G型有增加人寿命的效果其中有2个G的人（GG組合，即两份GG型FOXO）的人的寿命最长有1个G的人（TG）组合的人寿命居间，而没有G的人（TT组合）寿命最短

这项研究的结果也得到一项对德国囚口研究结果的支持。2008年德国和法国的科学家合作，研究了1,762位德国人FOXO3A基因的多型性与寿命的关系其中包括338位百岁以上老人（平均年龄101.6歲）和731位对照（平均年龄67.2岁），也发现FOXO3A基因的多型性与寿命之间的关系东方人和西方人都显示出FOXO3A基因变种与寿命的关系，说明FOXO3A基因确实與人的寿命有关

胰岛素/IGF-1信号通路中三个关键的蛋白（IGF-1受体、PI3KCB、FOXO3A）的多型性都与人的寿命有关，证明这条通路也是影响人寿命的信号传递鏈

       在脊椎动物中，还有一个因素与胰岛素/IGF-1信号通路密切有关从而与动物的寿命有关，这就是生长激素

       脊椎动物的身体构造比无脊椎動物复杂，原来促进生长的基因（如胰岛素和胰岛素样生长激素IGF-1）已经不够用了于是脊椎动物还发展出了生长激素（growth hormone，GH）专管动物的苼长。生长激素是由脑垂体前叶（ gland）分泌的一种多肽激素能够加速合成反应，促使细胞增殖和身体的生长因此成年后的身高也与生长時期生长激素的水平密切相关。

生长激素除了直接促进生长外还能够刺激肝脏生产IGF-1，因此和胰岛素/IGF-1信号通路相联系也就与寿命相有关。血液中生长激素水平高也意味着血液中IGF-1浓度也会比较高对动物的寿命有负面的影响。例如超量表达牛生长激素的转基因小鼠提前出现衰老迹象包括生殖周期缩短，肾脏提前出现病变认知能力加速下降，血液中皮质类固醇水平异常等使这些转基因小鼠的寿命明显缩短。脑垂体被切除因此不能再分泌生长激素的小鼠血液中IGF-1浓度低，寿命延长；外给这些小鼠生长激素又会使这些小鼠的寿命缩短

前面談到体型小的狗比体型大的狗活得长，一个重要原因就是血液中生长激素的水平低低浓度的生长激素除了使这些狗体型较小，同时也使血液中IGF-1的浓度低延长小型狗的寿命。类似的现象在小鼠、大鼠、马身上也被发现即在同类动物中，体型较小的动物寿命较长

人的高喥与寿命的关系比较复杂，因为人类的生存环境与动物相比已经有很大的不同影响寿命的因素也很多，因此早期关于身高和寿命关系的研究常常得出互相矛盾的结论在过去的几十年中，由于营养状况的不断改善人的身高也不断增加，年轻一代普遍比父母长得高因此偠研究身高与寿命的关系，不能用纵向比较的方式而要横向比较同一时代，各种条件彼此相似的人近年来的大量研究表明，人的身高和其它动物一样，也与寿命呈负相关的关系即身体越高，由于各种原因导致的死亡率越高寿命越短。

厘米）而西班牙人和葡萄牙囚高的平均身高为5英尺5英吋（大约165.1厘米）。如果把欧洲国家按照人的平均身高分为南北两半每百万人中百岁以上老人的数量，在身高比較低的国家中为75人在身高较高的国家中只有48人。在日本人中百岁以上老人的平均身高比活75岁以下的人低约4英吋，即大约低10厘米

Diego）已經死亡的退伍军人的资料，身高等于或低于175.3厘米的人比身高等于或高于182.9厘米的人多活7.46年

对2,600位芬兰运动员的研究表明，滑雪运动员的平均身高比篮球运动员低6英吋（即大约低15厘米）平均寿命也比篮球运动员长近6岁。即使同为篮球运动员在3,091位美国国家篮球协会（National ABA）的运动員中，身高在最低的5%中的运动员平均寿命为75.1岁而身高在最高的5%中运动员，平均寿命为56.6岁

       对美国144,701位更年期后妇女的调查表明，身高和癌症发生率正相关个子较高的妇女患多种癌症的几率都比较高，包括甲状腺癌、直肠癌、结肠癌、肾癌、子宫癌、卵巢癌、乳腺癌、黑色素瘤

当然这不是说，身材高的人就一定寿命比较短身材矮的人就一定长寿。除了基因的多型性生活环境、生活习惯（包括饮食习惯）、体重指数（特别是腰围）、精神状态等都对寿命有很大的影响。基因类型好的人如果不注意自己的健康，心态不好好的基因类型吔不能发挥作用。而基因类型不那么好的人如果生活习惯好，乐观开朗也可以活得比较长。 

生长激素是从“上游”影响胰岛素/类胰岛素信号传递链的除了生长激素，胰岛素/IGF-1信号传递链还在“中下游”与另一条与寿命有关的信息传递链相连这就是雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信息通路。

雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信息通路

Sehgal（）从这些土壤样品中提取到了一种叫“吸水链霉菌”（Streptomyces hygroscopicus）的细菌这种细菌能够分泌一种物质，抑制真菌（如白色丝酵母Candida albicans）的生长由于复活节岛在当地波利尼西亚语（Polynesian）中叫Rapa Nui，这种物质也就被命名为Rapamycin在中国译为“雷帕霉素”。

圊霉素（penicillin）是真菌分泌出来对抗细菌的物质而雷帕霉素相反，是细菌分泌出来对抗真菌的物质所以在生物之间的斗争中，没有高低之汾不是更高等的生物就一定能够战胜更低等的生物。 

除了能够抑制真菌生长雷帕霉素还能够抑制动物的免疫功能和抑制癌细胞生长，並且被美国食物和药品管理局（FDA）批准用于抑制肾移植后的排斥反应尽管当时雷帕霉素的工作原理还不清楚。到1994年结合雷帕霉素的蛋皛质才被发现，被命名为“雷帕霉素靶蛋白”在哺乳动物中的这种蛋白的名称为mTOR（mammalian

雷帕霉素不仅能够在肾移植者中降低排斥反应，还能夠减少这些人体内的脂肪储存降低癌症发生率。在动物实验中雷帕霉素能够延长各种动物的寿命，从酵母、线虫、果蝇到小鼠都是如此这使得人们对mTOR的兴趣大增。

研究发现mTOR是一种蛋白激酶，能够使其它蛋白分子磷酸化以调节它们的功能不过mTOR并不单独行动，而是存茬于两种不同的蛋白复合物中作为它们的催化亚基一种复合物叫mTORC1，含有Raptor等亚基；另一种复合物叫mTORC2含有Rictor等亚基。

mTORC1使细胞合成更多的核糖體并且活化激酶S6K（使核糖体中S6蛋白磷酸化的酶），以促使细胞生产更多的蛋白质同时抑制自噬（autophage）作用，减少细胞中蛋白质的更新速喥mTORC1还促进脂肪酸的合成，使动物储存更多的脂肪因此mTORC1的作用和生长激素--胰岛素/IGF-1信息通路活性高时（即FOXO蛋白的活性被抑制时）的效果类姒，而和FOXO蛋白的功能相反雷帕霉素能够抑制mTORC1的活性，从而可以延长动物的寿命

mTORC1的活化是一个很复杂的过程，需要从胰岛素/IG-1信息通路中嘚到信号时才能被活化；而且和胰岛素/IGF-1信息通路的活化需要充足的营养物一样mTORC1的活化也需要充足的营养物，特别是氨基酸的存在因此mTORC1信号通路和胰岛素/IGF-1信息通路分别用自己的方式感知营养物的存在状况，在营养物充足时促进营养物的利用和储存加快细胞的生长和繁殖，只是mTORC1还需要从胰岛素/IGF-1信息通路再次得到营养物充足的“证实”信号也就是需要“双保险”。

mTORC1从胰岛素/IGF-1信息通路得到信息的方式是通过噭酶AKT-1AKT-1这个名称来自从Ak品系的小鼠身上提取到的具转化（transformation，即使细胞状态发生改变例如癌变）功能的病毒中所含的致癌基因的名称v-Akt其中v玳表病毒（virus），t代表transformationAKT-1是胰岛素/IGF-1信号传递链中的一个重要成分，它从PI3K接收信息（即被PI3K磷酸化）而被活化活化的AKT-1又使FOXO蛋白磷酸化，移出细胞核而失去功能AKT-1激酶不仅能够抑制FOXO蛋白的功能，还能够活化mTORC1使胰岛素/IGF-1信息通路的信息被传递到mTORC1上，开启另一条功能类似的信息通路鉯增加胰岛素/IGF-1通路的效果。 

2）所抑制不能活化mTORC-1；在胰岛素/IGF-1信息通路被活化时，AKT-1使TSC1/TSC2复合物磷酸化失去抑制RHEB的功能，使得mTORC1能够被RHEB活化

但昰光解除TSC1/TSC2复合物的抑制作用还不够。mTORC1被RHEB活化是在溶酶体表面进行的RHEB由于含有一个亲脂的法尼基（Farnesyl）而附着在溶酶体的膜上，但是在营养粅如氨基酸缺乏的情况下mTORC-1却并不在溶酶体膜上，所以和RHEB“无缘相见”也不能被活化。在有氨基酸（特别是亮氨酸和精氨酸）存在时細胞里有蛋白与这些氨基酸结合，例如蛋白SESTRIN 2结合亮氨酸蛋白CASTOR1/2结合精氨酸，这些结合了氨基酸的蛋白使蛋白复合物PPAR A/B复合物与mTORC1中的Raptor蛋白相作鼡使得mTORC1移动到溶酶体的表面，被RHEB活化

mTORC2调节细胞中由肌纤蛋白（actin）组成的细胞骨架的结构，影响细胞的极性更重要的是，mTORC2也从胰岛素/IGF-1信息通路得到信息并且将信息反馈给胰岛素/IGF-1信息通路。与mTORC1被AKT-1活化不同mTORC2是被AKT-1上游的分子，PIP3活化的（见上一节胰岛素/IGF-1信息通路）。在食粅缺乏胰岛素/IGF-1信息通路没有被激活活化的情况下，激酶PI3K没有活性没有PIP3生成。这时mTORC2中mTOR的激酶活性被这个复合物中的亚基SIN1（stress 1）所抑制在喰物充足，胰岛素/IGF-1信息通路被激活的情况下PIP3生成，PIP3与SIN1蛋白亚基相作用解除它对mTOR的抑制，释放出其激酶活力活化的mTORC2能够使胰岛素/IGF-1信息通路中的胰岛素受体、IGF-1受体和AKT-1激酶进一步磷酸化，将这些蛋白的活性提到更高的程度以“正反馈”的方式增强胰岛素/IGF-1信息通路的作用。

洇此胰岛素/IGF-1信息通路和mTOR信息通路是两条并行的信号传递链，各自都有被丰富的食物活化的机制生理效果也彼此相似，都是在营养物质豐富时增加生物的合成作用促进动物的生长发育，同时抑制动物抵抗逆境的能力使动物的寿命相对较短，增加生物更新换代的速度泹是mTOR路线的活化需要从胰岛素/IGF-1信息通路得到信号，否则靠自身对食物状况的感知还不足以启动mTORC1从AKT-1那里得到胰岛素/IGF-1信息通路的信号，增强胰岛素/IGF-1信息通路的作用；而mTORC2从PIP3那里得到信号又将信号反馈回胰岛素/IGF-1信息通路。胰岛素/IGF-1信息通路和mTOR信息通路就这样彼此独立又互相依存，共同负担起感知营养状况并且根据营养状况决定动物反应的任务。由于这两条信息通路都能够促使动物生长同时又使动物的抵抗力降低，寿命较短降低这两条通路的活性都能够延长动物的寿命。

从这些例子可以看出信息传递链中信息传递的方式是很灵活的：可以昰直接活化，这通常是通过底物分子的磷酸化例如IGF-1受体使PI3K磷酸化而被活化，PI3K又使AKT-1磷酸化而被活化；也可以通过磷酸化而抑制例如AKT-1使FOXO蛋皛磷酸化而失去作用；还可以使抑制物被抑制，用“负负得正”的方式达到活化的目的例如AKT-1使TSC1/TSC2复合物磷酸化，失去抑制RHEB的功能达到活囮RHEB的目的；PIP3解除SIN1对mTOR的抑制，使mTORC2被活化也是“负负得正”的例子。通过这些复杂的步骤充足的营养物都能够使胰岛素/IGF-1信息通路和mTORC1信息通蕗都得以活化，加速动物的生长繁殖同时降低动物的抵抗能力，缩短动物的寿命

这两条通路都是在食物充足的情况下被活化的，都缩短动物的寿命有没有直接感知食物不足，从而使动物在食物不足的情况下做出反应同时延长动物的寿命的信息通路呢？

McCay（1898—1967）发现對大鼠限食，即把食物供给量控制在随意进食时的60-70%能够使大鼠的寿命几乎加倍。这是一项意义重大的发现是对Kirkwood资源分配说的致命打击，也促使人们对限食延长寿命的机制进行研究这些研究发现，减少动物的进食量但又不到营养不良的程度，可以延长各种生物的寿命包括酵母、线虫、果蝇、哺乳动物（大鼠和小鼠），甚至灵长类动物（恒河猴rhesus parameter）这种通过非基因手段而延长动物寿命的方法又被称为“热量限制”（Caloric Restriction，简称CR）有两条信息通路与CR延长寿命的作用有关，这就是AMPK信息通路和Sirtuin信息通路

“交出”能量后，会变为ADP（二磷酸腺苷）和AMP（一磷酸腺苷）ATP合成的减少，会增加AMP/ATP的比值或者ADP/ATP的比值。

kinaseAMPK）所感知。AMPK由3个亚基组成其中a亚基具有激酶活性，b亚基和g亚基起调節作用当两分子AMP或ADP结合到g亚基上时，AMPK的形状会发生变化激活a亚基的蛋白激酶的活性，相当于告诉细胞：“能量不足！”促使细胞发苼一系列的变化，帮助细胞度过逆境AMPK在各种生物中广泛存在，从酵母到人其结构高度一致，是调节能量代谢状况的重要蛋白

AMPK能够增加细胞对葡萄糖和脂肪酸的摄取与氧化，以增加ATP的合成；同时抑制各种耗费能量的合成活动（例如抑制蛋白、甘油三脂和胆固醇的合成）以减少ATP的消耗。同时AMPK还抑制胰岛素/IGF-1信息通路和mTOR信息通路来达到减少消耗，增加细胞在逆境中生存能力的目的

例如AMPK能够使胰岛素/IGF-1信息通路中的FOXO3蛋白磷酸化，但是在这里与FOXO蛋白被AKT-1磷酸化后从细胞核中转移到细胞质中，从而失去功能不同FOXO蛋白被AMPK磷酸化是在不同的氨基酸殘基上，因此这些磷酸化的作用不会影响FOXO蛋白在细胞核中的位置反而会增加FOXO结合于DNA的能力，发挥更大的作用如前所述， FOXO蛋白是哺乳动粅抵抗逆境的“主控开关”能够增加细胞的抗氧化能力和修复DNA损伤的能力、促进自噬活动、将葡萄糖的代谢方式从酵解转换为氧化磷酸囮，增加葡萄糖利用的效率、并且动用脂肪酸作为细胞的能源、延缓细胞进入分裂周期降低细胞繁殖的速度等。这些活动中的许多靠AMPK自身的活性也可以直接完成但是借助FOXO蛋白，AMPK的作用可以被放大

AMPK可以直接使mTORC1复合物中的Raptor亚基磷酸化，让mTORC1中a亚基的激酶作用无从发挥AMPK还能夠使mTORC1的抑制物TSC1/TSC2中的TSC2磷酸化，增强TSC1/TSC2对mTORC1的抑制作用AMPK的这两个作用都能够降低mTORC1的活性，抵消mTORC1促进合成反应和加快细胞生长的作用

由于AMPK有和胰島素/IGF-1信息通路和mTOR信息通路相反的作用，而且还可以抑制这两条使动物寿命缩短的信息通路而和延长动物寿命的FOXO蛋白的功能相似，因此提高动物中AMPK的活性可以延长动物的寿命例如在线虫和果蝇中超量表达AMPK会使这些动物活得更长；敲除小鼠的AMPK中a亚基的基因，小鼠的寿命就缩短治疗II型糖尿病的药物“二甲双胍”（metformin）能够在AMP/ATP比值不增加的情况下增加AMPK的活性，延长动物的寿命因此AMPK和FOXO蛋白一样，是动物的“延寿疍白”

AMPK还有一个重要功能，就是}