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HPV基础知识
来源：www.hybribio.cn
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HPV 是最常见的性接触传播的病原微生物之一。HPV还是一种致肿瘤病毒，可以促进上皮细胞的增生。近年来，HPV一直是医学方面的热点话题之一。
一、HPV的生物学描述
HPV(human papillomavirus, HPV)，人乳头状瘤病毒，是乳头瘤病毒科的成员。成熟的病毒颗粒直径55nm，无包膜。72个壳粒组成20面体立体对称的蛋白质衣壳。衣壳蛋白至少包括2种蛋白质，主要衣壳蛋白L1和次要衣壳蛋白L2。
HPV基因组为双链环状DNA，约7900bp。根据功能可以把HPV基因组分为3个区：（1）非编码区，包括启动子、增强子、沉默子序列，在病毒DNA复制及开放阅读框(open reading frame,ORF)转录调控方面起重要作用。（2）早期基因区，包括E1、E2、E4、E5、E6、E7共6个基因，其中包括了病毒复制过程中需要的一些蛋白和致癌基因。（3）晚期基因区，包括L1、L2基因，编码组成病毒衣壳的结构蛋白。
根据E6、E7和L1基因序列对HPV分型（基因型，genotype） 。序列与已知HPV基因型同源性超过90%，认为是同一个型。在基因型下面可以进一步分型别(subtype)，如果与原型（prototype）有超过98%的同源性，认为是同一型别。如果与原型相似性在90%-98%之间，认为是一种新的变异株或相关型别。迄今为止，已经描述了85种HPV基因型和120多个分离株（可能是新的基因型）。
根据致宫颈癌和癌前病变的相关性，可以把HPV分为高危型（high-risk）和低危型（low-risk）。低危型HPV包括HPV6、11、42、43、44、CP8304。高危型HPV包括HPV16、18、31、33、34、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68、70。高危型HPV中的某些HPV基因型在宫颈癌中很少出现，但在鳞状上皮内病变（squamous intraepithelial lesions,SILs）中较为常见。低危型HPV也可偶然见于宫颈癌【1】。
二、HPV的致病性
1.HPV的增殖周期和癌基因: HPV的复制过程依赖于角质细胞的分化过程。由于无法在体外实现上皮细胞的分化，所以现在还不能成功体外培养HPV。通过在裸鼠或SCID鼠上移植感染HPV的人皮肤或采用某些携带HPV的细胞系如W12E、CIN612-9E等研究HPV。
研究表明，HPV通过微小的创口感染鳞状上皮的基底层细胞。基底层细胞表面的受体与病毒结合，使病毒黏附于细胞表面。病毒体（virion）进入细胞所需的条件还不清楚。病毒一旦进入细胞，HPV DNA就在基底层细胞向表层上皮分化的过程中复制。在基底层细胞中，病毒的复制处于非产生病毒颗粒阶段，病毒以附加体（episome）形式维持低拷贝数量的DNA。在分化的基底层上层细胞中，病毒转换了复制模式，开始合成高拷贝数量的DNA，合成衣壳蛋白并组装释放病毒颗粒。
研究表明，E6、E7基因产物可以与p53和pRB相互作用。
高危型HPV病毒E6基因产物与p53结合并加速p53的降解，从而使p53的正常功能（使细胞静息于G1期、促进凋亡、DNA修复）消失。而低危型HPV的E6蛋白不能与p53结合，也不能影响p53的稳定性。高危型HPV病毒的E7基因产物可以与pRB结合，从而打断pRB与E2F-1的结合，使E2F-1游离出来。E2F-1是细胞周期进入S期必需的转录因子。低危型HPV的E7基因产物与pRB的亲和力低。【2】
E2基因产物是一种DNA结合蛋白，可以抑制E6、E7基因的转录。
2.HPV与相关疾病: HPV与多种疾病相关，见表1。
表1 &HPV引起的常见临床疾病与HPV亚型
疾病 HPV基因型
扁平疣 3、10、27、28、41
寻常疣 1、2、4、7、27、29、40、54
疣状表皮发育不良 5、8、12、14、15、17、19、25 38、46、47、49、50
尖锐湿疣 6、11、16、18、31、33、34、35、39、51、64~68、70、73
鲍温样丘疹病 16、18、39、42
宫颈上皮内瘤变 6、11、 16、18、31、33、35、43、44、51、56、58、61
浸润性宫颈癌 16、18、31、33、 35、39、45、51、52、56、58、59、66、68、70
阴茎癌 16、18
女阴癌 16、18
生殖道的HPV感染可能导致3种结局：（1）生殖器疣。（2）潜伏或非活性状态的感染。由于感染症状不可察觉，所以几乎没有人能知道此种感染，而且感染区域细胞形态正常。宫颈上皮细胞正常的女性中约有10%HPV阳性。（3）活性状态的感染。此种感染可导致宫颈癌。大约99.7%的宫颈鳞状细胞癌中含有HPV。宫颈腺癌也与HPV相关，但相关性不像鳞癌那样紧密且与年龄相关。40岁以下的腺癌中89%含有HPV，而60岁以上的腺癌只有43%有HPV。【3】
宫颈癌是病毒致细胞恶变过程了解得最清楚的肿瘤之一。高危型HPV感染影响细胞蛋白的功能和细胞基因的表达。对HPV31感染细胞的基因芯片分析表明，有178个细胞基因的表达上调，150个细胞基因的表达下调。高危型HPV与其他HPV基因型的E6、E7结构功能有较大差别。在HPV导致的良性病变中，细胞核内的病毒DNA位于染色体外。在高级别内皮瘤变和宫颈癌中，HPV DNA通常整合于宿主细胞基因组。某些病例中，附加体和整合的HPV DNA同时存在于宿主细胞。整合的HPV E2基因序列被特异性地断裂或缺失，可导致E2基因表达的缺失，从而使E6、E7基因表达增加。E6、E7基因产物与p53和pRB结合干扰细胞的正常功能，并使宿主细胞累积越来越多的DNA损伤和突变。最终导致细胞的癌变。
三、HPV的免疫学特征
1.HPV的宿主天然免疫：宿主细胞可以产生干扰素（IFN），研究发现，IFN-&可以阻断宫颈癌细胞中HPV18 mRNA的表达。
2.体液免疫：宫颈癌患者的病毒早期蛋白血清抗体高于健康女性。
中和性抗体为抗L1衣壳蛋白IgG，具有型特异性，可以保护宿主不受相同型别病毒的再次感染。研究表明，型特异性的血清抗体存在一定的交叉反应，例如，HPV31和45分别与HPV33和18存在交叉反应。检测血清中的HPV抗体可以用于说明是否曾经获得HPV感染。但需要说明的是，部分HPV DNA阳性的女性可能不产生HPV抗体或不发生血清学转换。【4】
细胞免疫：通过对于获得性免疫缺陷的动物模型研究发现，细胞学免疫对于清除病毒是重要的。但对自然的HPV感染过程中细胞免疫对清除HPV的作用，数据还不够充分。
3.HPV感染的持续/消退与基因型：
HPV感染发生后，绝大多数人在一段时间内可以清除病毒。一项在女大学生中的研究表明，病毒感染的持续或消退时间与HPV的型别有关。例如，HPV16感染的平均持续时间最长，为18.3个月；HPV31、53的平均持续时间分别为14.6和14.8个月；而HPV6的平均持续时间不到10个月。巴西的一项研究表明，宫颈鳞状内皮病变（SIL）的进展和消退时间与HPV的感染有关，例如HPV高危型阳性、低危型阳性及HPV阴性者ASCUS消退为正常的平均时间分别为16.8、7.7和7.6个月。而HPV高危型阳性、低危型阳性及HPV阴性者ASCUS进展为&LSIL的平均时间分别为67.0、67.9和88.0个月。【5】
1.Luisa Lina Villa, Biology of genital human papillomaviruses.International journal of gynecology and obstetrics (2006)94(supplement 1) S3-S7.
2.Eileen M. Burd, Human papillomavirus and cervical cancer. Clinical microbiology revirws, .
3. Maria alice Guimaraes Goncalves and Eduardo Antonio Donadi, Immune cellular Response to HPV : current concepts.The Brazillian Journal of infectious diseases,):1-9.
4.Nicolas F, et al. Human papillomavirus infection and time to progression and regression of cervical intraepithelial neoplasia. Journal of the national cancer institute,36-1343.
5.Harriet Richardson, et al.The natural history of type-specific human papillomavirus infections in female university students. Cancer epidemiology, biomarkers & prevention. -490.副主任医师
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hpv16很纠结，听说这个数值最容易转癌，危险指数有多大？
状态：就诊前
希望提供的帮助：
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所就诊医院科室：
外地大医院
治疗情况：
医院科室：
治疗过程：4月5号做的leep，现在夜里有时候肛门外有一点痒，胡思乱怀疑肛门也有问题
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疾病名称：hpv16阳性
鳞状上皮病变&&
希望得到的帮助：是否需要手术 还是随访
病情描述：2013年检查hpv16阳性 2014复查阴性 2015hpv16阳性 前三次tct均正常 2016年3月复查hpv及tct 医生建议活检 活检结果如上图
疾病名称：磷状上皮细胞ＣＩＮＩＩ阳性ＨＰＶ１６&&
病情描述（发病时间、主要症状、就诊医院等）：
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曾经治疗情况和效果：
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疾病名称：HSIL(CINII,CINIII)&&HPV16阳性&&
希望得到的帮助：医生我这是得宫颈癌吗？需要怎样治疗？希望得到您的帮助！谢谢
病情描述：6月25日查Hpv16阳性7月15日阴道镜检查：拟诊：HSIL(CINII,CINIII)
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阴道镜检查、宫颈病变的治疗（宫颈炎、宫颈癌前期病变等）、内分泌失调
刘永平，女，副主任医师。从医20多年来，能熟练掌握妇产科常见病、多发病的诊断及治疗；对妇产科疑难病症能...
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