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静电纺PVP改善药物溶解性
药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica ) 校样: 1?6?1?电纺载药纳米纤维改善难溶药物溶解性能研究余灯广 1, 张晓飞 1, 申夏夏 1, Branford-White Chris2, 朱利民 1*(1. 东华大学化学化工与生物工程学院, 上海 . 伦敦都市大学卫生健康与政策研究所, 伦敦 N7 8DB, UK) 关键词: 电纺; 纳米纤维; 难溶药物; 聚乙烯吡咯烷酮; 速溶 中图分类号: R943 文献标识码: A 文章编号:
(8-06Researches on the improvement of poorly water-soluble drug solubility through electrospun drug-loaded nanofibersYU Deng-guang1, ZHANG Xiao-fei1, SHEN Xia-xia1, BRANFORD-WHITE Chris2, ZHU Li-min1*(1. College of Chemistry, Chemical Engineering and Biotechnology, Donghua University, Shanghai 201620, C 2. Institute for Health Research and Policy, London Metropolitan University, 166-220 Holloway Road, London, N7 8DB, UK)Abstract: The improving effect of electrospun drug-loaded nanofibers on the solubility of poorly watersoluble drug was investigated in the present research. Drug-loaded nanofibers were successfully prepared using electrospinning process with helicid as the poorly water-soluble model drug and polyvinylpyrrolidone K60 (PVP K60) as the filament-forming matrix. Scanning electron microscopy observation demonstrated that the nanofibers had a three-dimensional continuous web structure, and had well smooth surface and a diameter between 400?600 nm. X-ray diffraction results suggested that helicid lost its original crystal structure but highly distributed into the nanofibers in an amorphous state, resulting from the hydrogen bonding interactions between the carboxylic group of PVP K60 and the hydroxyl groups of helicid. The drug-loaded nanofibers obviously improved helicid’s solubility, and were able to completely release the whole drug in 60 s. Electrospun drug-loaded nanofibers can improve the solubility and release profiles of poorly water-soluble drug. Key words: poorly water-
fast dissolving一直以来 , 研究人员不断努力寻求改善药物的 溶解性能的技术或策略, 以提高药物的生物利用度、 增进疗效、 降低毒性。 这些技术或策略基本上可概括 为两类: 一类是化学方法, 通过改变难溶解药物的理 化性能, 提高其水溶性, 增强其透膜性能, 如药物改 性 PEG 化、糖化、合成水溶性前体药物、合成磷脂 等各种复合物; 另一类是物理方法, 即尽可能减小药 物颗粒的粒径或物理存在状态, 如微粉化、通过环糊 精包合、制备固体分散体等[1 ?3]采 用纳米技术可以 将 上 述 两 种 方法 相结合 , 在 形成复合物的同时减小颗粒直径、改变药物状态, 获 得更好的改善药物溶解性能效果[4, 5]。在研究报道的 众多纳米给药系统中 (天然/ 合成高分子纳米粒/ 囊、 生物可降解高分子纳米粒/ 囊、纳米脂质体、固体脂 质纳米粒/囊、微乳、聚合物胶束、药物纳米悬浮液、 纳米药物晶 体), 纤维状 纳米 给药 系统 是被 相对忽略 却在新剂型研发上有独特性能的一种[1]。该形状纳米 给药系统与普通纳米粒/ 囊状给药系统最大差别 是本 身将宏观 (轴向) 与微观 (径向) 很自然地结合在一 起 , 使 得 这类 给 药 系统 既有宏观 制 剂 的 易处 理 、 包 装、运输方便的优势和固体制剂的稳定性, 又有纳米 给药系统的药效学和药动学特点, 并具有高表面积、。收稿日期: . 基 金项目: 上海市 科委 基 金资助项目 (08JC1400600); 中国博士后 基 金资助项目 (); 中英 药用纺 织品联合实验室 提 供资助 . * 通讯作者 Tel / Fax: 86-21-, E-mail: lzhu@dhu.edu.cn?2?药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica ) 校样: 1?6高孔隙率、机械性能好、柔韧度高等优势[1, 6, 7]。但由 于一些传统纳米纤维制备技术如拉伸、 模板合成、 相 分离、自组装等存在材料局限、耗时、过程复杂等不 足, 使得 纤维型 纳米 给 药系统没有 得到很好 的研发, 其优势没有得到相应的发挥[7, 8]纺丝工艺条件: 流速为 2.0 mL?h?1, 接受板离喷 丝口距离为 15 cm , 电压 12 kV。环境条件: 温度为 (12 ± 1) ℃, 环境湿度为 (67 ± 4) %。 纤维观察与药物状态表征 采 用 扫描 电 镜 观察 载 药纤维 膜 表面和 截 面 形态 , 观 察 前 进 行 表面 喷 金。[9 ?11]高压静电纺丝技术有望改变这一现状。该技处理, 电压 15 kV。以 CuKα 射线为光源, 在 5～60° 内和 40 mV、300 mA 条件下通过 D/Max-BRX 晶体 衍射仪进行 XRD 分析。 溶解度测定 取 豆腐 果 苷 对照 品 以双蒸 水 为介 质建立紫外分光光度测定标准曲线。 取过量豆腐果苷 原料药、载药纳米纤维放入盛有 20 mL 蒸馏水的试 管内, 分别于 15、25、37 ℃恒温水浴中振摇 24 h 后 取出, 4 000 r?min?1 下离心 10 min, 取上清液经 0.22 μm 微孔滤膜过滤, 取续滤液 1 mL, 稀释后测定 270 nm 处吸收度, 计算平衡溶解度。 药物体外溶出特征 按 中国 药典 2005 版附录 ⅩD 释放度测定第二法浆法进行体外溶出试验。 转速术制备纳米纤维简易、方便、有效, 近年关于纤维状 纳米给药系统的研究报道增多。 但这些研究报道中以 获得缓控释效果为目标的居多。 对于如何结合水溶性 聚合物的选用, 发挥纳米纤维的巨大表面积、高孔隙 率、三维立体连续网状结构等特征, 有针对性地解决 难溶药物溶解度问题, 报道较少。 本 文 以 豆腐 果 苷 为难溶药物 模型 , 以 水 溶性聚 合 物聚乙烯吡咯烷酮为 成 纤基 材 , 采 用电纺技术 制 备 载 药纳米纤维 膜 , 考察 其 对 药物溶解与溶 出 的改 善作用。材料与方法试剂与仪器 豆腐 果 苷 对 照 品 ( 云南玉溪万方 天然 药物 有限 公司, 含量 99.8%); 豆腐 果 苷原 料药 ( 粒径 ≤100 μm, 云南玉溪万 方 天然 药物 有限 公司 , 含量 98.4%, 批号 070702); 聚乙烯吡咯烷酮 (PVP K60, M 340 000, 德国 BASF); N,N-二甲 基乙 酰胺 (DMAc, 国 药 集团 上海化学 试 剂 公司 ); 甲醇 ( 国 药 集团上海化学试剂公司); 其余化学试剂均为分析纯, 水为新鲜双蒸水。 高 压 直 流 发 生 器 (ZGF2000 型 , 上海 苏 特 电 器 有限 公司 ); 单 通 道微 量注射泵 (Cole-Parmer? 公司 , USA); JSM-5600LV 扫描电子显微镜 (日本电子株式 会社); D/Max-BRX-射线晶体衍射仪 (RigaKu, 日本); RCZ-8A 智 能 溶 出 实 验 仪 ( 天 津 大 学 无 线 电 厂 ); UV-2102 PC 型紫外可见分光光度计 (尤尼柯上海仪 器有限公司); SHA-B 水浴恒温振荡器 (苏州威尔实 验用品有限公司)。 载药纳米纤维制备 电纺 装 置 : 采 用 削平 的 针 头 (5 号注射针头) 作为喷射细流的毛细管, 连接高压 发生 器 (ZGF2000 型, 上海 苏 特电 器 有限 公司), 纺 丝液 流量 由 微 量注射泵 控 制 , 采 用 铝箔 平 板 接 地 接 收无纺纳米纤维。 纺丝液配制: 将豆腐果苷原料药 2.0 g 于常温下 溶解于盛有 40 mL 甲醇-DMAc (40:60, v/v) 中, 溶液 澄清后, 加入 PVP K60 细粉 4.0 g, 搅拌 2 h 后成透明 溶液, 超声 15 min 脱气。50 r?min-1, 温度 15、25、37 ℃, 双蒸水 900 mL 为溶 出 介 质 , 考察豆腐 果 苷 及 载 药纳米纤维 膜 的 体 外 溶 出行为。称取上述样品适量投入杯中, 自样品与介质 接触时开始记时, 分别于 10, 30, 60, 120, 300 s 取样 5 mL, 0.22 ?m 微孔滤膜过滤, 得到溶出液样品, 并 立刻补充同体 积 等温 新 鲜介 质 。对 样 品进 行 紫外测 定 , 计 算 溶 出 介 质中 豆腐 果 苷 的 含量 与药物 累 积 溶 出百分比。 数据分析 两组间数据比较采用 Origin 7.5 软件 进行 Paired t-test 检验。结果与讨论1 纤维形态观察 对 纤维的 表面和 截 面 进 行 扫描 电 镜 观 察 , 结果 如图 1a 和 b 所示, 载药纳米纤维具有空间立体三维 连续网络状结构。纤维表面光滑, 纤维粗细均匀, 采 用 Image J 软件 (national institutes of health, USA) 量 取照片上所有纤维的直径, 97.6%的纤维直径分布在 400～600 nm。电纺技术是一种自上而下 (top-down) 的纳米 制 造 技术 , 通 过 外 加 电 场 力 克服 喷头毛细 管 尖端 液 滴 的 液 体 表面 张 力 和 粘弹 力 而 形成 射流 , 在 静电斥力、库仑力和表面张力共同作用下, 被雾化后 的液体射流被高频弯曲、拉延、分裂, 在几十毫秒内 被 牵 伸 千 万 倍 , 经 溶 剂挥发 或 熔 体 冷 却 在 接 收 端 得 到纳米级纤维。该技术工艺过程简单、操控方便、选 择材料范围广泛、可控性强、并且可以通过喷头设计余灯广等: 电纺 载药纳米纤维改善难溶药物溶解性能研究?3?制备 具有 微 观 结 构 特 征 的纳米纤维 , 被 认 为是 最有 可能实现连续纳米纤维工业化生产的一种方法。 应用 该技术制备载药纳米纤维具有良好的前景预期。Figure 1 SEM images of drug-loaded nanofibers. a: Surface of nanofiber membrane, b: Cross-section of nanofiber membraneFigure 2 X-ray diffraction patterns. b: PVP, c: Helicida:Drug-loaded nanofibers,2药物状态分析 对药物、PVP 和纳米纤维进行 X-射线晶体衍射分析, 结果如图 2c 所示, 豆腐果苷在 2θ = 15.899、 29.159 和 34.065°等处出现特征衍射峰, 载药纤维中 药物晶体衍射峰完全消失 (图 2a), 并且 PVP K60 的 两个无定形态特征“驼峰”(图 2b) 也消失, 说明纳 米载药纤维中豆腐果苷与 PVP 发生复合作用, 失去 了 原 有 的 晶 体结 构 , 处于 一 种 高度 分散 的 无 定 形状 态。 在 纳米纤维 成形 的 过 程 中 , 液 体 射流 从雾 化 后 到拉延分裂成丝, 在几十毫秒内即被完成, 此过程中 溶剂迅速挥发。 由于药物分子与聚合物之间能通过氢 键发生络合作用 (图 3), 因此在短暂的成丝过程中能 尽 量 延 续 药物 在 溶 液 中 的 状态 , 抑 制 药物 分子 自身 通 过 氢键 形成 晶 核 并 成 长 成 晶 体 , 使 得 药物以 复合 物形式的无定形状态高度分散于纤维基质之中。 PVP 可与多种物质, 特别是含羟基、羧基、氨基 及 其 他 含 活 性 氢 的化 合 物或 单 质形成 络 合 物 , 作 为 药用辅料可用作注射剂的增溶剂、 分散剂或结晶抑制 剂等。特别是在溶剂法制备药物分散体中常用, 与普 通应用 PVP 制备药物分散体方法如冻干、 真空干燥、 流 化 床 等相 比 , 电纺 制备 的这 种 纳米纤维 状 药物 分 散体 由于更 快 的 干燥 速 率和 纳米空间 尺度效 应 而具 有更好的理化性能。 3 溶解度 以质量浓度 C (μg?mL ) 对紫外吸收值 A 作图, 得豆腐果苷检测标准曲线方程 C = 17.458A + 0.2584, r = 0.999 9, 线性范围 1～30 μg?mL?1 。 对比图 4 a、b、c 三条曲线可知, 载药纳米纤维 在 190～230 nm 区间的紫外吸收来自于 PVP 吸收与 药物吸收的叠加; 而在 230～320 nm 区间的紫外吸收 则完全由药物产生, PVP 由于分子式里面只有羰基和?1Figure 3 Hydrogen bonding between helicid and PVP (R-OH denotes a helicid molecule)Figure 4 Ultra-violet absorbance spectra. c: Helicid, d: Drug-loaded nanofibersa: baseline, b: PVP,孤对电子 N 原子, 230 nm 以上不会产生任何紫外吸 收, 因此可以在 270 nm 处对载药纳米纤维中豆腐果 苷的含量进行检测。 经吸光度检测和计算, 在 15、 25、 37 ℃ 时 载 药纳米纤维 中 豆腐 果 苷 的溶解度 分 别 为 8.64、11.62、13.74 g?L?1, 而对应原料药的溶解度分 别为 4.98、7.65、11.21 g? L?1, 3 种温度下豆腐果苷的 溶解度 均 具有 非 常 显 著 性 差 异 , 载 药纳米纤维 对 豆 腐果苷有明显的增溶作用 (P & 0.01)。PVP 对除单宁 酸以外的 140 多种难溶药物有增溶作用[12], 本研究 中纳米纤维的增溶作用的原因之一是 PVP 的存在。?4?药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica ) 校样: 1?64体外溶出特征 在 15、25、37 ℃条件下, 载药纳米纤维与豆腐苷以无定形态高度分散于纳米纤维基质中。 载药纳米 纤维能 明 显 提高药物溶解度 , 提高 豆腐 果 苷 的溶 出 速率, 使其在 60 s 内完全释放。电纺载药纳米纤维 能改善难溶药物溶解与溶 出 性能 , 为难溶药物的速 溶速效、脉冲 、 多相给 药系统 研发 提 供新 策略与途 径 ; 也 为一些药 剂 学难 点 问题 的解 决 提 供 新 手段 与 方法。果苷颗粒的体外溶出特征如图 5 所示, 在 3 个温度下, 载药纳米纤维中所装载的药物均在 60 s 内完全释放; 而 随着 温 度 升 高 , 原 料 药 在 5 min 释 放 率 依次 为 17.48%、26.92%、38.71%。在不同温度下, 纳米载药 纤维中药物溶出特征没有显著性差异 (P & 0.05), 而 原 料 药 在不 同 温 度 下 溶 出 特征 有 非 常 显 著 性 差异 (P & 0.01), 其 原 因 是药物 在 纳米 载 药纤维 中 以 无定 形状态, 溶解过程中不需克服晶格能, 而原料药物为 晶体状态, 溶出过程对温度敏感。References[1] Yu DG, Shen XX, Brandford-White C, et al. Oral fastdissolving drug delivery membrances prepared from electrospun PVP ultrafine fibers [J]. [2] Nanotechnology, ?104. Solid dispersions: aDhirendra K, Lewis S, Udupa N, et al. review [J].Pak J Pharm Sci, 4?246. Solid dispersions J[3]Yu DG, Branford-White C, Shen XX, et al.of ketoprofen in drug-loaded electrospun nanofiber [J]. Dispersion Sci Tech, 2010, 31: article 8. [4] Omid CF, Robert L. delivery [J]. [5]Impact of nanotechnology on drugACS Nano, ?20. Diacyllipid-polymerGao Z, Lukyanov AN, Singhal A, et al.micelles as nanocarriers for poorly soluble anticancer drugs [J].Figure 5 Drug in vitro release profiles (n = 6). a, b and c for drug-loaded nanofibers at 37, 25 and 15 ℃ d, e and f for pure helicid powder at 37, 25 and 15 ℃ respectivelyNano Letters, 9?982. [6] Yu DG, Shen XX, Branford-white C, et al. Drug containingfibers and its applications in the research and development of novel drug delivery systems [J]. ( 合成 纤维工 业 ), ?61. [7] Kenawy ER, Bowlin GL, Mansfield K, et al. Release of China Synthetic Industry载 药纳米纤维 中 药物溶 出 速 率的提高 主要 是由 于载 药纳米纤维 具有 以下 特 征: ① 巨大表面积; ② 立体网状结构引起的巨大孔隙率; ③ 药物在纤维中 的无定形状态, 没有晶格束缚, 自由能大; ④ PVP 的 亲水效应和其立体空间阻剂效应。因此使得在 PVP 纤维基材溶解后, 其中的无定形态药物能迅速溶解。 另外, 由于纤维中的高空隙率、连续性三维立体 空间 网 络 结 构 , 将 有 利 于 阻止 无 定型 状态 药物聚 集 成颗粒 并 转 化 成 晶 体 现 象 发 生 , 因此 纳米纤维 型 给 药系统可能比普通铸膜、 固体分散体中药物具有更高 的稳定性能, 此内容将进一步研究。[9] [8]tetracycline hydrochloride from electrospun poly (ethylene-covinylacetate), poly(lactic acid), and a blend [J]. Release, ?64 Sill TJ, Von Recum HA. Electrospinning: applications in Biomaterials, 2008, J Controldrug delivery and tissue engineering [J]. 29: . Yu DG, Zhu LM, White K, et al. drug delivery systems [J].Electrospun nanofiber-basedHealth, In Press. Ultrafine ibuprofen-loaded Polymer Int, In[10] Yu DG, Zhang XF, Shen XX, et al.PVP fiber mats using electrospinning [J]. Press.结论采 用高 压静 电纺 丝工 艺 制备 载有 难溶药物 豆腐 果苷的聚乙烯吡咯烷酮纳米纤维。 扫描电镜观察表明 载药纳米纤维具有空间立体三维连续网络状结构、 结 构均匀; 纤维表面光滑, 纤维粗细均匀, 直径主要分 布在 400～600 nm。 X-射线晶体衍射结果表明豆腐果[11] McKee MG, Layman JM, Cashion MP, et al. nonwoven electrospun membranes [J]. 353?355. [12] Bü hler V.PhospholipidScience, :Kollidon? : Polyvinylpyrollidone for the Pharma2nd ed. Ludwigshafen: BASF Akti-ceutical Industry [M].engesellschaft Feinchemie, .
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在 PVP 用量(质量)相同地情况下,药物溶解 度增加幅度按 PVP-K15&PVPK30&...(PPDO)、聚己内酯(PCL)以及共聚物;制品:静电纺丝膜、生物降解纤维、 多孔泡沫...通过静电纺丝制备N型Fe2O3和P型LaFeO3纳米带并...为了改善气体传感特性,例如响应,选择性等,通常在传统...溶解在 10ml 二甲基甲酰胺;将 2.5g PVP 加入到...2. 实验器材及药品① 实验器材:连续可调高压直流电源、静电纺丝装置、磁力搅拌器、烧杯、铁架 台② 实验药品:PVP、去离子水。 3. 实验原理实验装置图:静电纺丝...的共沉淀剂、眼药的 去毒剂及润滑剂等; 采用 PVP 产品作辅料的药物已有上百...可改善染料、颜料的着色性能。可用于制造热固性涂料、抗静电剂、染色助剂、润滑油...静电纺丝技术合成BiFeO3纳米纤维_能源/化工_工程科技_专业资料。龙源期刊网 http...取一定量 的 PVP 溶解于 11.25 mL 二甲基甲酰胺/丙酮(体积比 2:1)的混合...PVP 溶液,通 过同轴静电纺丝装置制备了多孔复合纳米...使 其在药物缓释、生物敷料、组织工程、固定酶等方面...聚合物要实现溶液纺丝,还需考虑其溶解性问题。这些...由生物聚合物静电纺丝成的纳米纤维由于其生物 适应性...( PVP) 和羟丙基纤维素( HPC) 都是静电 纺丝的...核壳结构与中 空管状结构在药物输送和释放领域具有优势...静电纺丝实验_电子/电路_工程科技_专业资料。静电...方案四: 1.1 材料的制备 首先将 PVP 粉末(分子...(≤50 nm)搅拌超声溶解在二甲基甲酰胺 (DMF)中,...引言由于二氧化钛具有很高的光活性、久耐光性、化学和生物惰性、机械稳固性和价格...Fig. 1 PVP/ Ti(OC4H9)4 的 TG―DTA 曲线(嵌入物:绿色静电纺丝纤维)。 ...成电路和功能性元件的构筑,将起到十分重要的作用,其制备和加工 是纳米技术领域...并采用静电纺丝技术制备了 PVP/无机盐复合纤维及复合纳 米带,经过热处理得到了...
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