【分享】氟维司群联合VP16治疗多线后晚期乳腺癌1例 - 普外科讨论版 - 爱爱医医学论坛
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【分享】氟维司群联合VP16治疗多线后晚期乳腺癌1例
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患者，女性，49岁。2000年5月行右根治术，术后病理显示为(右乳)浸润性导管癌，肿块直径3cm，腋下淋巴结11枚，3枚见癌浸润，ER(+)、PR(-)、HER-2、Ki-67不详。术后CEF方案6个周期后序贯三苯氧胺(tamoxifen，TAM)治疗5年。2006年6月发现锁骨上淋巴结转移，行局部联合多西他赛化疗，达到完全缓解(complete response，CR)，其后服用法乐通。
2008年8月出现骨、肺、肺门淋巴结、脑转移，予脑转移灶伽马刀治疗、卵巢切除联合阿那曲唑口服，达到部分缓解(partial response，PR)。
2011年3月患者因骨、灶进展，同时发现肝、子宫转移首次于我科就诊，予紫杉醇联合卡培他滨治疗6个周期，达到PR，其后继续用卡培他滨维持治疗。
2011年11月患者出现肺门淋巴结增大，接受姑息3线内分泌治疗：氟维司群250mg每月1次。
2012年2月PET/CT提示疾病进展(图1)：双肺、肝脏、子宫体及宫颈多发转移；双侧胸膜、左前胸壁转移；多处淋巴结(双侧颈部、纵隔、左肺门、腹腔、腹膜后、右膈脚后)转移；全身广泛骨转移；双侧；。予吉西他滨联合顺铂方案化疗1个周期后CA153由375 IU/mL升高至570 IU/mL，同时患者出现4级血小板下降、2级白细胞下降、3级恶心呕吐及2级乏力不良反应。
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图1&&　氟维司群联合VP-16治疗前的PET/CT
2012年3月行肝内转移灶穿刺术，病理符合乳腺癌肝转移：ER(+)、PR(+)、HER-2(++)、Ki-67(70%为+)，FISH检测HER-2无扩增。调整治疗方案为：氟维司群剂量增加至500mg，第0、14、28天，其后500mg，每个月1次，同时予长春瑞滨40mg化疗。由于患者治疗1d后即出现3级骨髓抑制、2级乏力，停用长春瑞滨，骨髓功能恢复后改为VP16胶囊50mg第1～21天，每28天为1个周期，2周后症状明显好转，CA153下降，不良反应可耐受，1～2级白细胞下降、1级胃纳减退、1级乏力。2个月后复查疗效达到PR，疗效持续14个月，2013年5月再次出现疾病进展，3个月后患者死亡。
患者于2012年2月就诊时已是1例经多线内分泌及化疗失败的病例(表1)，进展迅速，病灶广泛，且患者难以耐受标准化疗。经肝穿刺病理确认患者虽经多线治疗仍为激素受体阳性的病例，尝试了氟维司群联合单药化疗的模式，并取得了长达14个月的疗效。
表1&&患者治疗经过
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化疗与内分泌治疗是否可以同时使用目前仍存在争议：反对者认为化疗主要杀伤处于DNA复制期的肿瘤细胞，而内分泌治疗会将肿瘤细胞抑制于DNA合成前期，故同时使用疗效拮抗。国外针对晚期乳腺癌患者予芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitor，AI)与化疗药物同时使用的I、II期临床研究也均未显示联合治疗有优势，所以治疗指南以及专家共识一般不推荐两者同时应用。早期研究发现TAM在体外与氟尿嘧啶以及蒽环类药物联合使用表现出协同作用，甚至可克服对化疗的耐药性，故有学者支持同时应用。因此国外曾先后进行了3期III期研究，探讨术后辅助化疗同时或续贯内分泌治疗哪种治疗策略更优，然而研究结果并不支持上述任何一方。早期入组时的患者未仅限于激素受体阳性者、统计学效能过弱、随访时间过长可能是两组OS及DFS差异无统计学意义的原因。亚组分析却提示激素受体阳性的人群，TAM联合化疗同时治疗组较序贯组降低了患者的复发和死亡风险，但差异无统计学意义；≥T2以及淋巴结阳性个数较多者，同时TAM联合化疗治疗组在OS以及DFS上均较序贯组有优势，且具有统计学意义。因此作者认为同时治疗是辅助治疗的另一种模式，不应被否认。在新辅助治疗中也有研究显示与以往数据相比，新辅助化疗(FEC→紫杉醇)与阿那曲唑同时应用疗效不低于单纯新辅助化疗的历史数据。这些数据都提示了内分泌治疗与化疗联合使用并无拮抗。
氟维司群可以完全抑制雌激素受体信号传导通路，对肿瘤控制的持续时间较长，并可抑制ER介导的耐药产生，在多线治疗失败后的患者中仍有效，耐受性好。CONFIRM研究的结论证实了氟维司群500mg的剂量优于250mg，对ER的抑制也更强。因此，虽然本例患者氟维司群250mg的治疗失败，但调高剂量后仍有可能会获益。另外，患者病程长，多线内分泌治疗、化疗失败，可能存在耐药，而ER可调控导致化疗耐药因子在内的多种基因表达。Hirokuni等对氟维司群以及TAM分别与多种化疗药物的同时应用进行了研究，结果提示氟维司群在体内外均表现出与化疗药物的协同作用，并观察到一些耐药因子在氟维司群组表达下调，而TAM组上调。研究者认为氟维司群通过下调ER改善肿瘤的化疗耐药是两者同时使用表现出协同作用的主要机制。基于上述研究，在患者充分知情同意的情况下，我们对该患者采用了高剂量氟维司群联合VP16口服化疗。治疗2周后患者症状改善，CA153下降，2个月后评估疗效达PR，PFS14个月，不良反应可耐受(图2)。
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图2&&氟维司群联合VP-16治疗2个月后的PET/CT
内分泌治疗一般起效较慢，氟维司群的药动学显示，500mg给药时达到血药稳态需要1个月。CONFIRM研究显示，在治疗的前12周，250mg组中有18.4%的患者，500mg组中有9.1%的患者显示出对氟维司群治疗有效，24周时两组有效的患者比例分别为58%和55%。而Planchat等报道，晚期乳腺癌患者5线化疗的中位OS(自5线治疗第1天起至死亡)为11.7个月，TTF为2.8个月。本例患者之前已接受过多线姑息化疗，在使用氟维司群联合口服VP16治疗后的PFS达到14个月，OS为17个月，且起效较快，提示氟维司群同时联合化疗可能有一定的协同作用。杨婷婷等报道，口服VP16制剂联合孕激素类药物对中位治疗为6线的患者，总体临床获益率为16.7%，中位无进展生存4.0个月。对比以上数据，并结合氟维司群特殊的降解ER的作用机制，作为联合化疗的内分泌治疗药物，氟维司群可能更具优势。
6线治疗方案较为个体化，尚不具备大规模推广的基础。但本例患者从中获益，提示在多线治疗失败无标准治疗方案时，尝试一些新的治疗方法可能给患者多一次获益的机会。中国癌症杂志作者：复旦大学附属中山医院肿瘤内科& & 李倩&&周宇红&&庄荣源&&王妍&&金文&&刘天舒
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阿斯利康失意：氟维司群仿制药将提前2年上市
　　【中国制药网 企业新闻】Faslodex(氟维司群)是阿斯利康最倚仗的抗肿瘤药之一。然而这家英国公司最近在该药物上栽了一个不小的跟头。7月12日，AZ与诺华旗下Sandoz在新泽西联邦法院达成和解。根据协议，Sandoz将有权在氟维司群美国专利保护到期前2年提前上市仿制药。氟维司群的美国专利2021年到期，山德士有权最早在日推出仿制药。　　Faslodex于2002年在美国首次上市，用于抗雌激素药物(如他莫昔芬)治疗后病情仍趋恶化的绝经后乳腺癌患者。该药2015年全球销售额7.04亿美元，是阿斯利康第2大肿瘤药，仅次于Zoladex(戈舍瑞林)的8.16亿美元;Faslodex在2016年第一季度的销售额达1.9亿美元，而且超过一半的收入(约0.99亿美元)来自于美国。Sandoz仿制药在美国提前上市将使AZ损失不小。　　今年3月份，FDA批准了辉瑞乳腺癌药物Ibrance与氟维司群连用，用于治疗正接受或已经接受内分泌治疗但病情恶化的HR /HER2-转移性乳腺癌患者，对氟维司群市场份额的提升起到了强力刺激作用。阿斯利康也对Faslodex寄予厚望。如今这&到手的江山&或因仿制药的提前介入而大打折扣。　　抗肿瘤药一直是阿斯利康的重要支柱。两年前，阿斯利康断然拒绝了辉瑞的收购要约，其CEO Pascal Soriot认为阿斯利康能值更多钱，并豪言公司在2023年可以实现450亿美元的年收入，这其中的120亿美元都依赖于其成熟的肿瘤药业务。　　基于这个目标，阿斯利康已经取得了一些成就。2015年11月，FDA加速批准了其肺癌药物Tagrisso(AZD9291，osimertinib)。Tagrisso是首个获批的EGFR-TKI治疗后病情进展的T790M突变阳性NSCLC药物，预计该药物的年销售额峰值将达30亿美元。而Tagrisso确实没有令人失望，仅今年第一季度，Tagrisso就为阿斯利康带来了5100万美元的收入(美国市场占88%)。　　不过，今年3月阿斯利康一款抗肿瘤候选药物Tremelimumab(抗 CTLA4单抗)在间皮瘤的IIb期临床试验中未显示出活性，使阿斯利康在肿瘤免疫领域蒙受打击。　　此次与Sandoz达成和解让外界纷纷猜测阿斯利康会采取怎样的行动维护其在肿瘤药物市场的地位。并购Medivation或许是一个不错的选择，该公司旗下拥有前列腺癌明星药物 Xtandi(恩杂鲁胺)，赛诺菲对其垂涎已久。据传称阿斯利康在赛诺菲收购遇组后，也对Medivation提出了100亿美元的收购报价。
(来源：医药魔方数据/无名)
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氟维司群治疗的最佳剂量确定
　　要点：
　　CONFIRM(http://www.chemdrug.com/sell/24/)的最终(http://www.chemdrug.com/sell/76/)结果显示，对比使用氟维司群500 mg或250 mg治疗既往曾接受内分泌治疗的绝经后激素敏感的、复发或进展的转移性乳腺癌患者，高剂量的氟维司群可以使总生存期延长4.1个月，并能够将死亡危险降低19%。&　　 考虑到高剂量的氟维司群的毒性作用较低，500 mg应该作为激素敏感的转移性乳腺癌的标准治疗剂量。
　　正文：
　　氟维司群治疗复发性或转移性乳腺癌的比较(CONFIRM)这一随机、双盲、III期临床试验结果发表在《Journal of the National Cancer Institute》杂志，全文下载：J Natl Cancer Inst 2013 Dec 7。这项研究进行最初的总生存率分析时约50%的患者发生了死亡。随后，在患者的死亡率达75%时进行总生存率的最终分析。
　　患者按1:1的比例被随机到氟维司群500mg组（将(http://www.chemdrug.com/)配入2支5mL的针管肌肉注射，在第0，14，28天进行，每28 (&3)天重复一次）或氟维司群250 mg组（也将药物配入2支5mL的针管肌肉注射，其中一支为氟维司群，另一支为安慰剂，安慰剂在外表看与试验药物一模一样，也在第0，14（只注射两支安慰剂）和28天进行，每28 (&3)天重复一次）。利用log-rank检验方法分析患者总生存（OS），还报道了严重不良事件和该治疗的最佳疗效。所有统计学检验都为双侧检验。
　　CONFIRM研究流程图
　　共有736位患者（中位年龄为61岁）被随机分配到氟维司群500mg组（362人）和氟维司群250mg组（374人）。最终的生存分析显示，736位患者中有554位（75.3%）发生死亡。氟维司群500mg组的中位总生存为26.4个月，氟维司群250mg组的中位总生存为22.3个月（风险比为0.81，95%置信区间为0.69-0.96，P=0.02）。两组间的严重不良事件并无明显差异。两组中都没有发生大宗的严重不良事件。两组中，首次后续治疗的类型和客观反应率非常均衡。
　　两个剂量组患者总生存的KM曲线
局　　部晚期或转移性雌激素受体阳性乳腺癌患者，与应用氟维司群250mg相比，氟维司群500mg能够显著降低死亡风险，使总生存期延长4.1个月。氟维司群500mg的耐受性很好，没发现新的安全问题。当前位置：
&氟维司群的国内销售数据
氟维司群的国内销售数据
作者 kdl0721
氟维司群的国内销售数据，商品名：芙仕得。氟维司群注射液。自从国内上市后到现在市场销售数据。
汤姆森报告？
这个要查数据库的
引用回帖:: Originally posted by suker521 at
这个要查数据库的 恩，能否帮忙查一下，
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