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在意大利移民遗留下来的古老传统的影响下，家族成为美国黑帮文化的一个重要组成部分，对那些无法无天的帮派份子来说，家族与亲人，在他们心中有着无法言谕的地位。这次我们的主角天才罪犯卡尔·强森（朋友们都叫他CJ）在过了5年平静的生活之后，忽闻母亲在家乡遇害。这时他身体中的“帮派之血”再次熊熊燃烧起来，现在CJ便要重返圣安德列亚，在明争暗斗的几个地下势力之间再次掀起新一轮的腥风血雨。

这次CJ将会投靠自己的哥哥，重振橙林家族。《侠盗猎车手圣安地列斯》游戏舞台由前作的佛罗里达移至加州，虚构的圣安德列亚市是由三个城市（Los Santos、以洛山矶为原型，San Fierro、以旧金山为原型，Las Venturra、以拉斯维加斯为原型）和绵延数里的高速公路、沙漠、山脉、河流湖泊组成，圣安地列斯范围会比以前的Vice City大上五六倍，在这里你可以找到各式风格不同的景观，事实上你将其称为一个微缩的世界亦不为过。

游戏的背景多是设定在模仿美国各城市的虚构地点，游戏主要着重在开放世界的设定上，玩者可自由决定任务进行的时间和方式来推动故事剧情，此外也有许多附加任务可供选择。游戏结合了动作冒险、驾驶、第三人称射击等要素，也有少量的角色扮演、匿踪和竞速成分，该系列也因其超高的自由度和多样的玩法而闻名。游戏中包含大量嘲讽美国文化及其社会现象的内容，游戏中的色情暴力内容同样也引起诸多争议。系列中登场的多位主角都企图在这个虚构的犯罪世界中提升自己威望，但他们的动机在每部作品中都不尽相同。